朱化强教授：不可切除肝细胞癌一线治疗 - HIMALAYA系列研究解读_

朱化强教授：不可切除肝细胞癌一线治疗 - HIMALAYA系列研究解读

发布时间：2026-06-08

引言

肝癌作为全球第三大恶性肿瘤死因、中国第二大恶性肿瘤死因，疾病负担日益攀升。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要病理类型，多数HCC患者在初诊时已为中晚期，虽然部分患者能从手术切除中获益，但绝大多数患者已不适合首选手术治疗，临床系统治疗需求尤为迫切¹。近年来，针对不同免疫检查点的联合治疗策略正逐渐改变HCC的治疗格局，例如靶向联合免疫疗法、双免疫联合疗法等。其中，由细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂与程序性细胞死亡蛋白-1或程序性死亡配体-1[PD-(L)1]抑制剂组成的双免疫联合疗法，可通过机制协同发挥抗肿瘤作用，为不可切除肝细胞癌（uHCC）的治疗提供了新的方向。其中，STRIDE方案通过单次高剂量曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗间隔维持治疗，为uHCC患者带来持久的生存获益，并已被多部国内外肝癌权威指南一级推荐（NCCN指南、CSCO指南等）^2-3。为此，医脉通特邀山东第一医科大学附属省立医院朱化强教授，对HIMALAYA系列研究结果展开深入解读，以期为uHCC诊疗提供具有价值的参考指引。

HIMALAYA研究：6年长期随访结果验证STRIDE方案的持久生存获益

HIMALAYA研究是一项随机、开放标签、多中心、全球Ⅲ期临床研究，纳入既往未接受系统治疗的uHCC患者，随机分配至STRIDE方案组、度伐利尤单抗单药组或索拉非尼组。STRIDE组接受曲麦利尤单抗300mg单次给药联合度伐利尤单抗1500mg每4周一次治疗，度伐利尤单抗单药组接受度伐利尤单抗1500mg每4周一次治疗，索拉非尼组接受索拉非尼400 mg每日两次治疗。研究的主要终点为STRIDE组对比索拉非尼组的总生存期（OS）；次要终点为度伐利尤单抗组对比索拉非尼组的OS非劣效性、12个月、18个月、24个月和36个月的OS率、研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）（RECIST v1.1）和安全性（图1）⁴。

图1 HIMALAYA研究设计

（引自2022 ASCO GI幻灯截图）

HIMALAYA研究于2022年首次公布全球队列阳性结果，显示STRIDE方案相较索拉非尼可改善患者OS（HR=0.78；p=0.0035），且安全性可管理⁴。此后，随着随访时间延长，STRIDE方案的长期生存获益得到持续验证。据2025 ESMO大会上公布的最新全球队列6年随访数据，STRIDE方案组的6年OS率达17.1%，约为索拉非尼对照组的2倍，生存曲线呈现“长拖尾”效应⁵（图2）。

图2 全球队列中STRIDE方案组和索拉非尼组的OS数据

（引自2025 ESMO Poster截图）

STRIDE方案的安全性特征在HIMALAYA研究的长期随访中得到进一步验证。STRIDE方案组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于索拉非尼组，为25.8%；因TRAE导致停药率仅为8.2%（索拉非尼组为11%）。免疫相关不良事件（imAE）整体发生率低，且以轻中度为主，3级以上imAE发生率仅为12.6%。肝脏毒性方面，STRIDE方案中肝脏相关TRAE较低，仅17%，3级以上仅为7.0%⁶。自研究主要分析以来，STRIDE方案未观察到新发的严重TRAE，其安全性特征与既往分析保持一致，整体安全性可管理。

STRIDE方案在中国人群的循证证据拓展

中国HCC人群以HBV感染为主要致病因素，病因学特征与全球总体人群存在差异。在此背景下，HIMALAYA研究中的中国香港及中国台湾亚组、中国内地扩展队列、与其二者的合并分析队列、结合中国本土开展的TREMENDOUS IIIb期临床研究，共同构建了STRIDE方案在中国人群中完整的证据链。

相比于全球队列中HBV感染受试者比例31%，在HIMALAYA研究的中国香港和中国台湾亚组中，HBV感染率高达76.8%，更符合中国HCC患者的流行病学特征。亚组分析显示，STRIDE组3年OS率达46.3%（图3）、ORR达33.9%。2025 ESMO ASIA上公布的5年随访数据显示，STRIDE组中位OS为29.86个月，较索拉非尼组死亡风险降低56%（HR=0.44，95%CI：0.27-0.73），进一步证实STRIDE方案可为中国HCC患者带来长期生存获益。安全性方面，在中国香港和中国台湾亚组中，STRIDE组3-4级TRAE发生率仅为17.9%，中位治疗持续时间最长（9.2个月），提示STRIDE方案在中国HCC患者中具有良好的安全性和长期可耐受性⁷。

图3 全球队列中中国香港和中国台湾地区患者的OS数据

（引自2025 ESMO Asia幻灯截图）

在第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，HIMALAYA研究中国内地拓展队列与全球队列中中国香港和中国台湾地区患者的合并分析结果正式发布⁸。该合并队列中受试者HBV感染率高达77.6%。疗效方面，STRIDE组中位OS达25.26个月，优于索拉非尼组的14.09个月，死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI：0.42–0.84）；STRIDE组3年OS率达40.6%，约为索拉非尼组21.1%的2倍（图4）；STRIDE组ORR为27.6%，高于索拉非尼组[比值比（OR）=12.62，95%CI：4.29-54.10]，与全球队列结果保持一致。安全性方面，STRIDE组的3-4级TRAE发生率为24.1%，低于索拉非尼组的40.2%。综上，该合并分析进一步证实，STRIDE方案可为以HBV感染为主要病因的中国uHCC患者带来明确的长期生存获益和更高的肿瘤缓解率，且安全性可管理，为其作为中国患者一线优选免疫治疗方案提供了重要循证医学证据。

图4 中国内地扩展队列及全球队列中中国香港和中国台湾地区患者整合分析的OS数据

（引自2025 CSCO Poster截图）

为进一步补充STRIDE方案在中国真实临床场景中的证据，TREMENDOUS研究（一项开放标签、多中心的IIIb期临床试验，NCT05557838）旨在评估STRIDE方案作为uHCC 一线治疗在中国内地人群中的疗效和安全性⁹。患者分为队列1（Child-Pugh A级且ECOG PS 0-1分）和队列2（Child-PughB级或ECOG PS 2分），所有患者均接受曲麦利尤单抗300mg单次给药联合度伐利尤单抗1500mg每4周一次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应（图5）。

图5 TREMENDOUS研究设计

（引自2025 APASL幻灯截图）

TREMENDOUS研究队列1中共纳入150例中国uHCC患者，中位随访时间为9.3个月。2025 APASL大会公布的中期分析结果显示，总人群ORR达34%，中位PFS达5.7个月，虽然中位OS尚未达到，但9个月OS率为80.7%，提示STRIDE方案有望为中国患者带来良好的长期生存获益。安全性方面，队列1中3级及以上TRAE发生率为32.7%，3级及以上imAE发生率为 11.3%，因AE导致的永久停药率仅8%（表1）。上述结果与HIMALAYA研究相互印证，进一步支持STRIDE方案在中国uHCC一线治疗中的疗效与安全性⁹。

表1 TREMENDOUS队列1研究结果汇总

（引自2025 APASL幻灯截图）

总结与展望

现有证据已充分表明，STRIDE方案可作为中国uHCC患者一线治疗的有效选择。然而，STRIDE方案系列研究亦存在局限性：HIMALAYA研究采用开放标签设计，或对终点评估的客观性产生一定影响；随机化未按地理区域分层，各组间局部治疗实践的平衡性可能存在差异；此外，研究排除了门静脉主干血栓患者，该方案在此类人群中的疗效和安全性数据尚不充分⁴。HIMALAYA研究的中国扩展队列及合并分析属于事后分析，其中国大陆扩展队列允许既往接受过局部治疗的患者入组，入组设计有别于全球队列，且分析均为探索性质^7,8。TREMENDOUS研究作为开放标签、单臂设计的Ⅲb期研究，缺乏随机对照组，难以排除选择偏倚与混杂因素；目前公布的中期分析中，OS数据尚未成熟，长期疗效及不同亚组间的获益风险特征有待更长时间和更大样本的验证⁹。在将以上研究证据应用于临床实践时，应充分考虑患者个体特征，并结合临床医生的专业判断做出治疗决策。

专家简介

朱化强教授

山东第一医科大学附属省立医院

主任医师，医学博士，博士后，硕士研究生导师
山东省研究型医院协会肝癌综合治疗分会委员、胰腺疾病专业委员会常委
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会青年委员、青年理事会常务理事、胰腺肿瘤分会副主任委员
山东省老年医学学会肝胆胰外科专业委员会常委兼秘书
擅长各类复杂的腹腔镜肝切除及开腹肝切除，包括巨大肝癌切除；擅长小肝癌及肝转移瘤射频消融、微波消融治疗；对各种类型肝癌及肝转移瘤的个体化综合治疗有丰富的临床经验

参考文献：

1.黄勇, 黄声稀,刘秀峰. 肝细胞癌系统治疗进展与展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(8): 1491-1496.

2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Hepatocellular Carcinoma. Version 2.2025. October 22, 2025.

3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.

4.Abou-Alfa GK, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070.

5.Bruno Sangro, et al. Pooled efficacy and safety outcomes with tremelimumab plus durvalumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma from the combined China extension and global cohorts in the Phase 3 HIMALAYA study. 2025 ESMO.

6.Ghassan K Abou-Alfa, et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab and durvalumab as first-line therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: HIMALAYA. 2022 ASCO GI.

7.George Lau, et al. Pooled efficacy and safety with tremelimumab plus durvalumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma from the mainland China extension cohort, and Hong Kong and Taiwan subgroups from the global cohort in the Phase 3 HIMALAYA study. 2025 ESMO Asia.

8.Qin S, et al. Pooled efficacy and safety outcomes with tremelimumab plus durvalumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma from the combined China mainland extension and Hong Kong and Taiwan subgroups in the Phase 3 HIMALAYA study. 2025 CSCO.

9.Jia F, et al. Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Interim Analysis of An Open-label, Multi-center Phase IIIb Study (TREMENDOUS study). 2025 APASL LB0003.

审校：朱化强教授

审批编号：CN-184251

有效期至：2027-05-27

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撰写：Chiu

审核：Arrival

排版：Lily

执行：Aurora