无需肿瘤组织的多模态cfDNA MRD检测：可切除肺癌术后复发预测的前瞻性验证

肿瘤知情的循环肿瘤DNA（ctDNA）MRD检测在肺癌术后残留病灶检测中可实现较高灵敏度，但该技术需获取患者肿瘤组织并设计个体化检测方案，临床推广的可扩展性和时效性受限。肿瘤无知MRD检测无需依赖肿瘤组织，为术后监测提供了更便捷的替代方案，但其灵敏度仍有待提升。整合体细胞突变以外的互补性cfDNA特征，有望进一步提高肿瘤无知MRD检测的性能，优化术后风险分层。研究方法本研究为前瞻性队列研究，共纳入212例接受根治性手术切除的I-IV期肺癌患者，其中I期患者占比最高（146/212）。研究在术后约1周的关键时间点采集患者血浆样本，并在术后3年内每3-6个月进行纵向血浆采集。采用肿瘤无知多模态cfDNA检测技术进行MRD评估：该技术基于超深UMI靶向测序，覆盖2000余个癌症相关基因，整合体细胞突变、拷贝数变异（CNVs）和片段组学特征，通过综合多模态cfDNA信号判定MRD阳性状态。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估MRD状态与患者复发风险的相关性，并按疾病分期、组织学亚型和术后辅助治疗情况进行亚组分析。

1.术后关键时间点MRD状态与复发风险强相关

术后约1周的关键时间点，MRD阳性患者的复发风险显著升高，风险比（HR）达9.72（log-rank p=2.06 ×10^-8）。

2.纵向MRD监测进一步提升风险分层能力

纵向动态MRD监测可进一步优化术后风险分层：MRD持续阳性患者的复发风险显著更高（HR=16.64，log-rank p=1.66 ×10^-9），且检测特异性保持在约90%的高水平。

3.MRD检测较影像学提前近9个月预警复发

在27例经影像学确诊复发的患者中，77.8%（21/27）的患者在影像学发现复发前已检测到MRD阳性，中位提前时间达264天（约8.7个月），为临床早期干预提供了宝贵的时间窗口。

4.MRD的预后价值在各亚组中一致且稳健

MRD状态的预后预测价值在不同疾病分期、组织学亚型及是否接受术后辅助治疗的亚组中均保持一致，其中在I期肺癌患者中表现出尤为强劲的预后区分能力。

5.MRD阳性是术后复发的独立预测因素

多变量分析结果证实，无论是术后关键时间点的MRD状态，还是纵向动态监测的MRD状态，均为可切除肺癌患者术后复发的独立预测因素。