作者：Bin Li
1768年・英国医生William Heberden：首次提出“
1799年・Caleb Hillier Parry：在尸检中首次报告冠状动脉内存在钙化沉积物，第一次将患者的心绞痛症状与血管壁的器质性病变建立联系。
1755年・Albrecht von Haller：首次使用 “Atheroma”（粥）一词，直观描述血管内壁上的黄色脂质沉积物，侧重外观特征。
1829年・Jean Lobstein：提出术语 “Arteriosclerosis”（动脉硬化），更侧重于血管壁增厚、变硬的病理质地改变。
1904年・Felix Marchand：正式将其命名为 “Atherosclerosis”（动脉粥样硬化），精准结合了“脂质沉积”与“管壁硬化”两大核心病理特征，名称沿用至今。
认知里程碑：
✧从单纯的形态描述，到对病理质地的关注，最终整合为统一的现代病名，记录了人类对该病认识不断深化的过程。
✧疾病名称的演变，本质上反映了医学家们从宏观形态观察到微观病理机制理解的跨越，最终确立的名称成为全球医学界沟通的基础。
血栓机化假说（1841年）
✓提出者：Carl Rokitansky
✓认为AS斑块起源于血管内表面形成的微小血栓，血栓机化、纤维化并反复修复后，逐渐演变为硬化斑块。
慢性炎症假说（1856年）
✓提出者：Rudolf Virchow
✓首次引入“炎症”概念，将AS创造性地描述为“慢性变形性动脉内膜炎”，强调炎症反应贯穿病变始终。
脂质浸润假说（1847年）
✓提出者：Nikolai Anichkov
✓推测病灶中沉积的脂质并非血管壁自身产生，而是来源于血液中脂质成分渗透进入血管壁内皮下层所致。
1908年・Ignatowski：首次发现喂饲动物蛋白可在家兔诱导AS样病变，为后续研究提供了方向。
1910年・Adolf Windaus病理观察：在人AS斑块中发现大量胆固醇沉积，将胆固醇与AS的病理形态直接关联。
1913年・Nikolai Anichkov经典模型：使用纯胆固醇喂养家兔，成功建立首个实验性AS模型，强有力地证明了胆固醇是独立的致病因素。
1939–1941年・Isidore Snapper：在北平协和医学院工作期间，发现中国人群的AS发病率显著低于西方国家，开启了中国人群的AS研究。
1957年・
1949年・戈夫曼（Gofman）里程碑式发现：利用超速离心技术，在人类历史上首次将血浆脂蛋白成功分离为极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。这一技术突破揭开了脂蛋白的神秘面纱，为血脂代谢与
图1 AS发病机制研究历史进程
（1）LDL受体通路（1973–1990年）
✓1973年・Brown & Goldstein：发现LDL受体，揭示了胆固醇代谢的关键机制，对理解高胆固醇血症具有里程碑意义，荣获1985年诺贝尔生理学或医学奖。
✓中国贡献・蔡海江教授探索：南京医科大学动脉硬化研究中心蔡海江教授成功建立LDL受体检测技术，并应用该技术确诊中国首批
✓核心机制解析：在人体的血脂代谢过程中，LDL受体扮演着关键角色，是负责识别并清除血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的重要分子。一旦受体功能出现缺陷，血液中的胆固醇无法被正常清除，导致胆固醇在体内蓄积。
（2）氧化修饰学说
✓1983年・提出背景与核心发现：Daniel Steinberg研究发现，天然LDL本身并不可怕，真正导致AS发生的“元凶”，是在体内经过氧化应激反应被修饰的LDL——即氧化型LDL（ox-LDL）。
✓1991–1992年・陈瑗&周玫教授：系统研究了ox-LDL的特性，从基础理论层面深化了对氧化修饰LDL在AS发生发展中作用的理解。
✓AS病变的核心机制：巨噬细胞通过“清道夫受体”识别并摄取ox-LDL，此过程不受细胞内胆固醇含量的负反馈调控，导致脂质在巨噬细胞内大量蓄积。
（3）胆固醇-炎症融合假说（2010年至今）
核心机制：双向正反馈的恶性循环
✓胆固醇驱动炎症：过量胆固醇结晶激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β等炎症因子。
✓炎症加剧沉积：炎症因子抑制ABCA1等胆固醇外流蛋白，加速泡沫细胞形成。
中国原创：理论体系的建立与验证
✓由山东大学齐鲁医院张运教授、山东大学齐鲁医院
临床启示：治疗策略的新方向
✓单纯的降脂治疗或抗炎治疗均无法完全消除心血管残余风险，“降脂+抗炎”双重靶点联合干预是降低AS风险的未来重要方向。
1856年・Virchow：最早观察并描述了AS病灶中存在大量的炎症细胞浸润，为“炎症学说”埋下了理论伏笔。
1999年・Russell Ross：在经典的“损伤反应学说”基础上，突破性地将AS明确定义为一种“炎症性疾病”，奠定了现代炎症机制研究的基石。
核心链条・机制的系统阐明：Libby团队阐明了AS的完整炎症反应链条：从单核细胞招募进入血管壁和泡沫细胞的形成，最终促进AS斑块进展与不稳定性的全过程。
中国贡献・邓仲端教授：1990年，华中科技大学同济医学院附属同济医院邓仲端教授等阐明了趋化因子在单核细胞招募与平滑肌细胞迁移中的关键调控作用。
临床验证（2017-2020年）
✓CANTOS研究（2017年）：抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab在不降低血脂的情况下，显著降低了心血管事件，这是首次在临床中证实“单纯抗炎”可以获益，成为验证炎症假说的里程碑。
✓COLCOT & LoDoCo2研究（2019-2020年）：经典老药
核心观点：开启抗炎治疗新时代
✧这些里程碑式的临床试验从不同角度证实了抗炎治疗的有效性，为“炎症假说”提供了强有力的临床证据。
✧标志着心血管疾病的防治已从传统的“降脂”为主正式迈向“降脂+抗炎”的双重干预时代。
免疫细胞网络与系统炎症（2020年至今）
✓巨噬细胞异质性：随着单细胞测序技术的应用，发现AS斑块内的巨噬细胞并非均一群体，而是包含多种功能迥异的复杂亚群。
✓系统驱动因素：AS的炎症反应并非局限于血管壁本身，而是与全身系统紧密联系，多种系统性因素共同驱动局部病变的发生发展。
1970年・Ross提出内皮损伤学说
✓提出血管内皮损伤是AS发生发展的起始事件，打破了以往对病变起始环节的认知局限，将研究视角从血液中的脂质转移到血管壁本身，开启了从细胞和分子层面探索AS机制的新篇章。
核心机制：分子层面的“连锁反应”
✓功能障碍：1980–1990年，
✓炎症招募：细胞表面的粘附分子（VCAM-1、ICAM-1）和趋化因子（MCP-1）表达显著增加，招募单核细胞进入血管壁。
✓剪切调控：2000年，发现Piezo1/Notch介导剪切力调控内皮功能。
VSMC表型转换与原癌基因调控（1970–1990年）
✓1970–1980年・早期发现：血管平滑肌细胞（VSMC）在病变进程中会发生关键的表型转换：从维持血管正常
✓1990年・中国学者的贡献：南华大学心血管疾病研究所杨永宗教授团队发现原癌基因c-sis、c-myc在AS斑块中高表达，利用反义c-myc技术可有效抑制VSMC的异常增殖。
从“狭窄”到“不稳定”：认知的根本转变
✓1980年，Falk提出“斑块破裂”理论，认为大部分心血管事件并非源于严重狭窄而是斑块的不稳定，即斑块发生破裂或侵蚀，继发血栓形成，进而阻塞冠状动脉。
易损斑块的三大病理特征
✓易损斑块是指那些极有可能发生斑块破裂和血栓形成的AS斑块，核心特征为：具有较薄的纤维帽，抗张能力弱；斑块内含有较大的脂质核心；局部大量巨噬细胞浸润，炎症反应剧烈。
细胞死亡形式
✓凋亡：细胞程序性死亡，是一种“安静”的死亡方式。若吞噬细胞清除不及时，凋亡细胞会发生继发性坏死，破坏斑块稳态。
✓焦亡：由NLRP3炎症小体驱动的炎症性细胞死亡，主动释放大量IL-1β等炎症因子，招募更多炎症细胞并扩大斑块的坏死核心。
✓铁死亡：由铁代谢失衡、脂质过氧化物积累引起的新型细胞死亡。在斑块易损性的调控中发挥关键作用。
易损斑块破裂的三大机制
✓斑块破裂（60%–75%）：薄纤维帽发生破裂，暴露内部的脂质核心和凝血因子，触发凝血反应。
✓斑块侵蚀（30%–35%）：斑块表面的内皮细胞发生脱落，暴露胶原等基质，诱发血小板聚集和粘附，最终形成血栓。
✓钙化结节（3%–7%）：严重钙化的斑块表面会形成坚硬的钙化结节，刺破血管内皮，激活血小板而导致血栓形成。
中国学者的贡献
✓张运教授、张澄教授、
✓RC颗粒更小，更易穿透血管内皮，沉积于血管壁内皮下并直接促进炎症反应，是独立于LDL-C的重要致AS风险因素。
✓RC是他汀等标准降脂治疗后，患者存在心血管事件“残余风险”的重要原因，也是未来心血管防治的新靶点。
✓Lp(a)兼具多重致病特性，是导致心血管病的独立风险因子。综合研究表明，Lp(a)的整体致病能力约为LDL-C的6倍。
✓新一代RNA靶向药物siRNA药物在临床试验中表现良好，为疾病防治提供了全新方案。
✓即使LDL-C得到有效控制，TG及其携带的RC仍独立贡献于ASCVD的剩余风险。
✓代谢调控关键节点主要包括脂蛋白脂酶（LPL）、载脂蛋白C-III（ApoC3）和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）。
✓高血糖环境下，体内蛋白质经非酶糖基化反应生成大量晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs与血管细胞表面的特异性受体RAGE结合后，可激活下游的NF-κB信号通路，成为启动并放大氧化应激反应与慢性炎症级联反应的关键分子开关。
✓LDL-C达标后，残余炎症风险（RIR）成为主要剩余风险，
✓PROMINENT、REDUCE-IT、STRENGTH汇总分析（n=31245）证实：在LDL-C达标的患者中，hsCRP预测主要心血管不良事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡的能力强于LDL-C，最高hsCRP四分位者心血管死亡风险增加2.42–2.68倍。
✓全基因组关联研究（GWAS）：已发现数百个与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）易感性显著相关的遗传位点。
✓孟德尔随机化研究：强有力地证实了LDL-C的累积暴露水平与冠心病风险之间存在明确的剂量依赖性直接因果关系；证实了残余胆固醇（富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇）具有独立于LDL-C的因果致病效应。
回顾昨天：从最初临床观察到三大经典学说（脂质浸润假说、慢性炎症假说、血栓机化假说）的理论体系奠基，对AS有了初步的宏观认识。
立足今天：内皮损伤、脂质沉积与氧化修饰、慢性炎症与免疫、平滑肌细胞与程序性死亡、易损斑块和细胞死亡形成五大现代核心机制。
展望明天：未来研究将聚焦于RC、Lp(a)、TG、糖代谢产物、CRP、遗传因子等新兴靶点，并借力单细胞多组学和AI技术，推动AS研究迈向精准风险管控的个体化治疗新时代。
张运 教授
山东大学齐鲁医院
中国工程院院士、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、美国心脏病学院Fellow（FACC）、美国超声心动图学会荣誉Fellow（Honorary FASE）、欧洲心脏病学会Fellow（FESC）、山东大学终身教授
现任山东大学校务委员会副主任、山东大学齐鲁医院学术委员会主任、络病理论创新转化全国重点实验室副主任、教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室主任、山东省心血管病临床医学中心主任
兼任亚太超声心动图学会副主席、中国超声心动图学会主席、国家心血管病专家委员会副主任、世界华人心脏病协会名誉主席、中国心脏学会名誉会长等学术团体职务，担任8个SCI杂志和国内10多个杂志的副主编或编委工作
主要研究方向是动脉粥样硬化，承担国家“863”重大项目课题、国家“973”项目课题、国家“十一五”、“十二五”科技支撑计划、国家自然科学基金创新研究群体科学基金、重大仪器和重点项目等40余项国家和省部级科研课题，发表SCI收录论文600余篇，被SCI期刊引用21000余次，H指数70，入选“全球前2%顶尖科学家”，11次入选“中国高被引学者”。作为负责人或专家组成员制定国内外临床指南和共识50余部。主编专著13部，参编专著33部
获国家自然科学二等奖1项、国家科技进步二等奖1项、三等奖3项，何梁何利基金科学与技术进步奖1项、山东省科学技术最高奖1项、省部级自然科学和科技进步一等奖8项、山东省十大成果奖1项。他多次代表中国赴美国、日本、加拿大等国家主持国际会议并发表讲座，在国际学术界具有重要影响。获得美国心脏病学院“国际交流奖”、亚太心脏协会“学术领袖奖”、国家级有突出贡献的中青年专家、国家“百千万人才工程” 首批第一、二层次入选者、全国有突出贡献的回国留学人员、全国卫生系统先进工作者、中华医学会“终身成就奖”、首届中国医师奖、全国首届中青年医学科技之星等荣誉奖励20余项。
信源：张运教授. 动脉粥样硬化研究的昨天、今天和明天. OCC 2026. 2026.5.29
审校：张运教授
排版：siqili
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