作者：北京积水潭医院贵州医院骨科      高增杰

骨质疏松症危害性极大，患病人群随着老龄化加剧正不断增长，全球医疗负担不断加剧。骨质疏松症的最大危害是造成脆性骨折及脆性骨折引发的并发症，致残致死率高、医疗负担沉重。目前，主流的抗骨质疏松药物的主要机制是抑制骨吸收、促进骨形成和改善骨矿化（见图1）。骨吸收抑制药物对骨愈合存在一定的影响，可能存在下颌骨坏死等风险，对牙科手术患者造成了一定的困扰；促骨形成药物可能会增加骨肉瘤等疾病风险。进一步探讨和明确抗骨质疏松的常见机制靶点和在研抗骨质疏松药物意义重大。

促进骨形成

Wnt/β-catenin信号通路     Wnt/β-catenin通路的分子构成与生理功能  Wnt/β-catenin信号通路是骨形成的关键通路，对骨细胞谱系发育、成骨细胞活性、骨形成与重塑具有关键调控作用。Wnt/β-catenin的主要分子构成包括：Wnt配体、Frizzled受体、Dishevelled蛋白、β-catenin。Wnt家族蛋白是一类分泌型糖蛋白，是信号的始动者，通过与细胞膜上的受体结合来激活通路。Frizzled受体是Wnt配体的主要受体，与Wnt结合后，与共受体LRP5/6形成复合体，触发信号传导。Dishevelled蛋白是Wnt信号的下游接头蛋白，通过与Frizzled-LRP复合体相互作用，调控细胞内级联反应。β-catenin是该通路的核心效应分子。在未激活状态下，β-catenin通过“破坏复合体”（包括AXIN、APC、CK1和GSK3β）被磷酸化并泛素化，随后在蛋白酶体中降解。当Wnt信号激活时，β-catenin的磷酸化被抑制，其稳定性增加，积累在胞浆并转移至细胞核，与T细胞因子/淋巴增强因子家族转录因子结合，调控下游靶基因的转录。目前本通路是研究较多并已经实现临床转化的通路，代表药物罗莫索单抗已经投入临床使用。

Wnt/β-catenin通路在成骨细胞分化与骨形成中的关键作用    Wnt/β-catenin通路激活是骨形成的关键通路。Wnt信号通过增加β-catenin在细胞核内集聚，诱导Runt相关转录因子2（Runx2）、Osterix等成骨特异性转录因子的表达，驱动成骨细胞分化。在成熟的成骨细胞中，Wnt/β-catenin通路激活促进骨基质（如Ⅰ型胶原、骨钙素、骨桥蛋白等）合成，上调碱性磷酸酶等酶的表达，增强骨矿化，促进骨形成。此外，Wnt/β-catenin通路还通过调控RANKL/OPG比例（RANKL促进破骨细胞生成，OPG则抑制其生成），间接影响骨吸收与骨形成。

骨硬化蛋白、Dickkopf-1等负调控因子与骨质疏松症的关系   骨硬化蛋白是由成骨细胞分泌的一种Wnt信号抑制因子，通过与LRP5/6竞争性结合，阻止Wnt配体与受体的相互作用，抑制Wnt/β-catenin通路。在骨质疏松症患者中，骨硬化蛋白水平往往升高，成骨细胞活性下降、骨形成减少，加重骨质流失。Dickkopf-1（DKK1）是另一类Wnt抑制因子，同样通过与LRP5/6结合干扰Wnt信号传导。DKK1在骨质疏松症患者中也呈现异常表达，其过量表达会抑制成骨细胞分化与骨形成，加重骨质疏松。骨硬化蛋白抑制剂罗莫索单抗（Romosozumab）已在多个地区（如美国、欧洲、日本等）获得监管机构批准，能特异性结合并抑制骨硬化蛋白的作用，恢复Wnt/β-catenin通路活性，促进骨形成。罗莫索单抗具有促进骨形成的作用，同时又具有一定的抑制骨吸收效能，开发的药物罗莫索单抗具有双向调节作用，但本药物的缺点是疗程短、价格昂贵、需要续贯使用等。

PTH/PTHrP通路     PTH与PTHrP的结构、受体分布与生理功能  PTH相关蛋白（PTHrP）由多种组织（包括骨骼、胎盘、肺、脑等）产生，在骨代谢中发挥着重要作用。PTH和PTHrP共享同一受体，称为PTH/PTHrP受体，属于B类G蛋白偶联受体家族，PTH受体在成骨细胞、破骨细胞及骨细胞中均有广泛分布和表达。PTH与PTHrP能够刺激破骨细胞活性，增强骨吸收，释放骨钙入血。在连续或间歇性刺激下，PTH与PTHrP通过激活成骨细胞中的cAMP-PKA信号通路，促进成骨细胞增殖、分化，增加骨形成，并上调RANKL表达，影响破骨细胞生成。代表药物特立帕肽与PTHR结合后激活G蛋白偶联的cAMP生成途径，增强RUNX2、OSX等转录因子活性，促进骨形成。但本类药物的缺点是骨肉瘤风险增加、疗程不宜过久、需要续贯治疗及价格昂贵、使用不方便等。

其他相关通路（如Runx2、BMP-Smad等）     Runx2是一种关键的转录因子，被誉为“成骨细胞主控开关”，在成骨细胞分化过程中，起核心调控作用，可启动分化程序，直接或间接调控如骨钙素、骨涎蛋白、碱性磷酸酶等与成骨细胞分化相关的基因表达，是骨形成和矿化的标志物。Runx2与多种协同因子（如Cbfb、Osx、Atf4等）相互作用，响应多种骨形成促进因子（如Wnt、BMP、PTH等）的信号，构成转录调控网络，整合这些信号并转化为稳定的表观遗传改变，驱动成骨细胞的终末分化。

BMP-Smad通路：骨形态发生蛋白（BMPs）是一类TGF-β超家族成员，通过与Ⅱ型和Ⅰ型BMP受体结合，激活Smad信号传导通路，对成骨细胞分化与骨形成发挥作用。BMPs与受体结合后，激活Smad1/5/8，形成复合体并与Smad4结合，进入细胞核内调控包括Runx2等成骨相关基因表达，促进成骨。BMPSmad通路激活可上调胶原蛋白、非胶原蛋白基质成分及骨矿化相关基因的表达，促进骨基质合成与矿化。还通过影响RANKL与OPG的表达，间接调控破骨细胞生成。表观遗传调控的研究表明，Runx2与BMP-Smad通路相关的基因表达受到表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）的精细调控。鉴于Runx2与BMP-Smad通路间的相互作用，设计靶向两者或多条相关通路的联合疗法，有望实现骨形成与骨吸收的协同调控，增强治疗效果并减少副作用。

抑制骨吸收

RANKL/RANK/OPG通路组成、功能与调控机制     地舒单抗（Denosumab）目前属于一线抗骨质疏松药物，通过RANKL/RANK/OPG信号通路抑制骨吸收。在骨质疏松症患者中，RANKL表达升高或OPG表达降低，RANKL/OPG比例失调，破骨细胞过度活化，骨吸收增强。骨质疏松症患者的骨组织、血液样本中，RANKLmRNA及蛋白水平升高，骨保护素（OPG）表达下降，这种失衡状态导致骨密度降低、骨微结构破坏及骨折风险增加。敲除或过表达RANKL、RANK或OPG基因的小鼠模型，出现骨形成过度和骨量增加，而OPG转基因小鼠则显示出显著的骨保护效应。RANKL/RANK/OPG通路是重要的抗骨质疏松药物信号通路，其主要组成是RANKL、RANK和OPG。RANKL是一种由成骨细胞、活化的T淋巴细胞、骨髓基质细胞等分泌的糖蛋白，是破骨细胞生成与活化的关键因子。RANK是RANKL的受体，主要表达于破骨细胞前体细胞及成熟的破骨细胞表面。RANK与RANKL结合后，通过下游信号转导激活多种细胞内激酶（如Src、NF-κB、MAPK等），驱动破骨细胞的分化、激活、生存与功能。OPG是一种受体，能与RANKL竞争性结合，阻断RANKL与RANK的相互作用。OPG作为一种“诱饵”受体，抑制破骨细胞的生成与功能。RANKL/RANK/OPG通路受到多种因素的影响，如雌激素、维生素D、PTH、炎症因子等，还与其他信号通路（如Wnt/β-catenin、NF-κB等）相互交织，共同参与骨代谢的整体调控。地舒单抗的优点是给药频率只需半年一次，在改善BMD指标及骨标志物方面效果显著，可适用于肾功能较差的肾功能衰竭患者。但本药物的缺点是需要序贯治疗或长期维持，也存在双膦酸盐类药物类似的下颌骨坏死风险。虽然本药物能显著改善骨密度，但骨密度与骨质量之间尚不能划等号，在预防骨折的效能方面，与静脉输注唑来膦酸的优势尚存在争议。

炎症因子相关信号通路      炎症与骨质疏松症密切相关。炎症细胞因子如白细胞介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和integrinαVβ3（αVβ3）整合素等可以调节破骨细胞分化和功能。一旦RANK受体与配体结合，将招募TNF受体相关因子6（TTRAF6）等细胞因子，激活MAPK、NF-κB，AKT/PKB、JNK和ERK等下游信号通路，调控破骨细胞形成的基因表达。

炎症因子（如TNF-α、IL-6等）影响骨代谢    炎症因子如IL-6通过增强RANKL表达和抑制OPG表达，促进破骨细胞分化与活化。IL-6与瘦素、胰岛素抵抗等代谢因素相互作用，影响脂肪与骨的代谢。TNF-α是炎症反应早期的强力诱导剂，可上调其他炎症因子（如IL-6、RANKL）及细胞因子的表达，抑制成骨细胞增殖、分化，减少骨形成。

NF-κB通路影响骨代谢    NF-κB是RANKL与RANK结合后激活的信号通路中关键的下游转录因子之一。NF-κB被激活后进入胞核，编码破骨细胞特异性标志物、溶骨酶、黏附分子以及维持破骨细胞存活所需的基因，如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶K、整合素及抗凋亡蛋白（如Bcl-2等），促进破骨细胞分化、成熟。RANKL/RANK结合引发NF-κB、MAPKs和Akt等通路的信号转导，通过IKK复合体介导的IκBα磷酸化和降解被释放，转移到细胞核内启动下游基因转录，持续激活可增强骨吸收。OPG与RANKL竞争性结合抑制了NF-κB激活，减少了破骨细胞生成，也间接降低了NF-κB介导的破骨细胞激活相关基因的表达。药物研发方面，NF-κB通路抑制剂包括IKK抑制剂和NF-κB亚基阻断剂等是研究的热点，这些抑制剂在体外实验和动物模型中被发现能减少破骨细胞形成、降低骨吸收。有研究正在评估NF-κB抑制剂与现有抗骨质疏松药物的协同效果，通过联合阻断骨吸收的多个途径，提高疗效并降低副作用。

MAPK、JAK/STAT信号通路影响骨吸收       胞外信号调节激酶（MAPK）通路包括细胞外信号调节激酶（ERK），c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等分支与骨代谢存在密切联系。在骨吸收过程中，MAPK通路可影响破骨细胞分化与激活。RANKL可激活MAPK通路，激酶ERK和p38MAPK能磷酸化并激活c-Fos、c-Jun等转录因子，促进破骨细胞基因表达，诱导破骨细胞成熟。MAPK通路激活可上调与骨吸收密切相关的酶如组织蛋白酶K、MMPs以及细胞因子TNF-α、IL-6的表达，增强骨吸收。JNK和p38MAPK分支在响应炎症刺激和氧化应激时被激活，促进炎症细胞在骨中聚集，增强破骨细胞功能。骨质疏松症患者体内，MAPK通路特别是p38MAPK和JNK分支可能持续活化，反映炎症状态增强和氧化应激反应加剧，与骨质流失密切相关。研究表明，MAPK通路抑制剂可在体外及动物模型中抑制破骨细胞活性，降低骨吸收，改善骨质疏松。抗炎、抗风湿药物目前主要用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，虽然能在一定程度上抑制骨吸收，但主要通过抗炎、抑制免疫发挥作用，抑制骨吸收的效能不及其他专用的抗骨质疏松药物。双膦酸盐主要是通过与羟基磷灰石结合，干扰破骨细胞的代谢引发凋亡，同时，抑制破骨前体细胞分化成为成熟的破骨细胞，主要靶点是破骨细胞及其前体细胞。机制上，炎症如TNF-α、IL-6、NF-κB、RANKL/RANK/OPG均与双膦酸盐的作用机制产生交集。口服双膦酸盐的效力弱于静脉输注唑来膦酸。在使用时可能出现流感样不适，如能配合非甾体类抗炎药物短期使用可缓解症状。同时，应注意补充钙剂和维生素D。

降钙素主要由甲状腺滤泡旁细胞合成、分泌，与破骨细胞表面的降钙素受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生第二信使cAMP，激活蛋白激酶A，抑制NFATc1的表达或活性，抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，同时，间接促进骨形成。鲑鱼降钙素喷鼻剂和鳗鱼降钙素是目前临床抗骨质疏松使用的主要的降钙素类型，二者在止痛方面较其他抗骨质疏松药物优势明显。但鲑鱼降钙素喷鼻剂使用一般不超过3～6个月，鳗鱼降钙素疗程可以使用至疼痛消失，疗程明显长于鲑鱼降钙素喷鼻剂。本类药物的过敏反应和低钙血症引发的抽筋较为常见，应该注意密切关注并注意补充钙剂和维生素D。由于破骨、成骨及骨矿化存在耦联机制，当破骨细胞被成骨细胞替代后，即启动下游的骨矿化过程，主要是钙剂、维生素D及营养素发挥改善骨矿化的作用，在此不再赘述。

在研抗骨质疏松药物及机制

硬化蛋白抑制剂      硬化蛋白抑制剂如罗莫索单抗，是一种针对硬化蛋白的单克隆抗体，可激活Wnt信号通路，促进骨形成，减少骨折风险。硬化蛋白是一种由骨细胞分泌的蛋白质，可抑制Wnt/β-catenin信号通路，影响骨形成。罗莫索单抗已被美国FDA批准用于治疗高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。另一种潜在的治疗骨质疏松症及其他骨质丢失性疾病的候选药物——TST002（Blosozumab）作为一种人源化的抗硬骨素单克隆抗体制剂存在双效调节作用，既能促进骨形成又能抑制骨吸收，正在被研究。尽管如此，当前在全球范围内，仅安进公司研发的罗莫索单抗已经在美、欧、日等地获得了监管机构的市场准入批准，但在中国市场上，针对硬骨素的抗体疗法还未得到相应的批准和商业化应用。

组织蛋白酶K抑制剂      组织蛋白酶K是一种在破骨细胞中特异性高表达的酶，参与骨组织分解。众多研究将组织蛋白酶K抑制剂作为治骨质疏松治疗药物的潜在靶点，SB-357114因其高度的特异性而受到广泛关注。组织蛋白酶K在骨吸收过程中作用并不均匀分布，其在骨重建速率较快的部位如长骨和脊柱中的作用更明显，而在颅盖骨和骨骺等骨代谢较慢的区域影响相对较小。同时，其活性在破骨细胞中具有一定的极化性，在骨陷窝附近的组织蛋白酶K活性和mRNA表达水平较高。在研的Odanacatib通过抑制组织蛋白酶K的活性来减少骨质的吸收，曾处于临床试验后期阶段，但在2017年默沙东公司（Merck&Co.）宣布终止其在全球范围内的上市申请计划。

选择性雌激素受体调节剂的新一代衍生物      选择性雌激素受体调节剂（SERMs）通过特异性与雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）结合，在不同组织中具有选择性的激动或拮抗活性。在成骨细胞中，SERMs与ERα结合后，可激活Wnt/β-catenin信号通路，上调如Runx2、骨钙素、BMP-2等基因表达，促进骨矿化，增加骨形成。同时，SERMs还通过ERα介导的信号，减少Sclerostin蛋白水平，负性调控Wnt信号。在破骨细胞或其前体细胞中，SERMs倾向于与ERβ结合，通过下调NF-κB和RANKL信号通路的活性，调控破骨细胞分化和激活。SERMs可通过抑制RANKL诱导的核因子活化T细胞胞浆蛋白1（NFATc1）的表达，后者是破骨细胞分化和功能的主控开关。此外，SERMs还上调OPG的表达，减少破骨细胞形成和骨吸收。新型SERMs能选择性作用于雌激素受体，在抗骨质疏松的同时，能降低雌激素对乳腺和子宫的刺激作用。雷洛昔芬（Raloxifene）主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，新一代SERMs的研发目标是进一步提高疗效和安全性。

选择性雄激素受体调节剂（SARMs）      选择性雄激素受体调节剂（SARMs）旨在模仿睾酮对骨骼的有益作用，同时减少对前列腺和乳腺的影响。SARMs治疗可抑制去卵巢大鼠的骨质流失并减少体脂；可改善去睾丸大鼠的肌肉力量和身体成分，改善骨密度。SARMs在老年患者中可改善肌肉质量、力量并增强骨骼强度，具有一定的优势。

LRP5激动剂      LRP5是Wnt信号通路中的一个重要受体，针对LRP5的激动剂在研旨在直接激活Wnt信号，增加骨密度。一些小型有机分子被设计出来旨在直接或间接激活Wnt信号通路，尚在临床前研究或早期临床试验阶段。一些研究还在探索通过调控Wnt信号通路中的Frizzled受体、Dishevelled蛋白等直接激活Wnt信号通路的小分子化合物，来开发新型骨质疏松治疗药物。

骨形态发生蛋白（BMPs）受体激动剂      BMPs通过BMP受体1型和BMP受体2型来激活信号转导。1型和2型受体组成异源二聚体复合体后，能够激活SMAD蛋白家族，进入胞核，调控骨形成相关基因表达。BMPs受体的激动剂旨在通过增强成骨细胞的活性来对抗骨质疏松。BMPs与其受体BMPRs结合，会引发受体二聚体形成和磷酸化Smad蛋白，导致其积累在细胞核并激活靶基因。除了Smad通路，BMPs也能激活MAPK/ERK等非Smad通路，最终促进成骨细胞的增殖和分化。

JAK/STAT抑制剂      JAK/STAT通路主要调控包括增殖、分化、凋亡和免疫应答等功能，在风湿免疫性疾病中已经广泛使用。在骨吸收过程中，多种细胞因子（如IL-6、IFN-γ）通过激活JAK/STAT通路，STAT蛋白（如STAT3、STAT5）被磷酸化后进入胞核，诱导破骨细胞相关基因转录，促进破骨细胞分化。炎症状态下，JAK/STAT通路过度激活可能导致炎症细胞在骨中的浸润增加，促进骨吸收。骨质疏松症患者血清中IL-6、TNF-α水平升高提示JAK/STAT通路过度激活。STAT3在多种骨质疏松动物模型中被证实过度磷酸化，与骨吸收相关。JAK抑制剂已获批用于治疗风湿免疫性疾病等疾病，如托法替布、巴瑞替尼等，因其能够阻断炎症细胞因子介导的信号传递，具有一定的抗骨质疏松疗效。直接针对STAT蛋白的小分子抑制剂或反义寡核苷酸等策略也在研究中，旨在阻断STAT的磷酸化、核转运或DNA结合，抑制炎症相关基因转录，降低骨吸收。目前，在研抗骨质疏松药物有硬化蛋白抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、SERMs的新一代衍生物、SARMs、LRP5激动剂、BMPs受体激动剂、JAK/STAT抑制剂（见表1）。

总结与展望

需要注意的是，骨质疏松骨代谢的调节是一个复杂的神经内分泌调节过程，是多种信号通路、基因、蛋白和细胞因子共同作用的结果，多个通路、多个机制可能同时发挥作用，是一个复杂的网络信号调控过程。基因组学、蛋白质组学及代谢组学的进步将进一步助力识别特异性骨质疏松的生物标志物，加快对疾病的认识和药物的研发。继续深入探究骨质疏松的分子机制、蛋白、基因和信号通路对骨质疏松症的科研、临床应用意义重大。

来源：生物骨科材料与临床研究2026年02月第23卷第1期