图1. OVs的特性

OVs的研究发展历经百年积淀，1904年首次观察到病毒感染伴随肿瘤消退的现象，1991年标志着现代OVs研究正式起步。2005年，我国率先获批全球首个OVs产品H101。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-VEC上市，标志着OVs正式迈入临床转化阶段。截至目前，全球已有超过30种OVs进入临床试验阶段，在肺癌、黑色素瘤、肝癌等多种实体瘤中开展了广泛探索，其中联合治疗已成为当前OVs研究的主流方向。

• 利用肿瘤细胞RAS/RAF/MEK/ERK、EGFR等信号通路的异常激活特性，实现病毒在肿瘤细胞内的选择性复制，最终裂解肿瘤细胞。

• 通过激活PKR通路、诱导肿瘤细胞凋亡及自噬等方式强化杀伤效应，其中柯萨奇病毒B5、重组腺病毒GD55-LHPP、柯萨奇病毒A11等均已被证实可特异性杀伤非小细胞肺癌（NSCLC）细胞，且对正常肺组织细胞无明显毒性。

• 肿瘤细胞被裂解后释放的肿瘤相关抗原与病原相关分子模式，可有效促进树突状细胞的成熟与活化，进而激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，启动系统性抗肿瘤免疫应答，清除肿瘤微小残留病灶并建立长期免疫监视，降低肿瘤复发风险。

• 部分经基因改造的OVs可表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-12（IL-12）等免疫调节因子，进一步放大抗原呈递效率与T细胞活化效应，在NSCLC模型中可显著提升抗肿瘤免疫活性。

• 诱导趋化因子与细胞因子释放，招募T细胞、NK细胞等效应免疫细胞大量浸润至肿瘤组织，同时降低调节性T细胞、髓源抑制细胞等免疫抑制细胞群体的比例。

• 将免疫抑制性“冷肿瘤”转化为免疫响应性“热肿瘤”，从而提升肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应率，新型痘苗病毒TG6050、双缺失痘苗病毒vvDD-IL-9等均被证实可有效重塑肺癌TME。

• 通过肿瘤特异性启动子（如c-Met启动子）调控病毒复制，严格限定病毒仅在肿瘤细胞内增殖，减少对正常组织的损伤。

• 对病毒衣壳进行改造、插入肿瘤杀伤相关治疗基因（如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL），进一步提升病毒对肿瘤细胞的靶向性、免疫激活能力及临床应用安全性。

图2. OVs的作用机制

单一OVs治疗难以完全克服肺癌的异质性及免疫抑制特性，联合治疗已成为提升治疗疗效、突破肿瘤耐药的核心路径，目前已形成与化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗协同作用的四大主流策略。

化疗可用于肺癌的新辅助治疗、辅助治疗及晚期姑息治疗，但单药治疗疗效有限，且肿瘤复发风险较高。OVs与化疗联合应用可发挥协同抗肿瘤作用，不仅能增强化疗药物的细胞毒性、提升肿瘤细胞对病毒的敏感性，还可有效促进肿瘤消退，同时降低化疗药物的使用剂量，减少其相关毒副反应。

放疗是不可手术肺癌患者的常用治疗手段，其本身具有显著的免疫编辑活性，与OVs联合应用可产生协同抗肿瘤效应。放疗可破坏肿瘤组织结构，利于OVs浸润并感染肿瘤细胞。OVs则能放大放疗的抗肿瘤免疫效应，强化局部肿瘤控制，降低肿瘤复发与远处转移风险。整体而言，OVs与放疗联合应用于肺癌治疗，具备良好的应用潜力与临床转化前景。

OVs与免疫治疗可产生显著的协同抗肿瘤效应：OVs可裂解肿瘤细胞、激活并招募免疫细胞，免疫治疗则能放大并维持OVs触发的抗肿瘤免疫应答。多项体内外实验及临床研究证实，Delta-24-RGDOX、T-VEC、溶瘤痘苗病毒、重组腺病毒、VVL-m12、NDV、TG6050等多款OVs，分别与PD-1/PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂、CAR-T细胞及基因放疗等免疫相关方案联合应用，可有效激活CD8⁺ T细胞、增加肿瘤浸润淋巴细胞数量、调控巨噬细胞极化、抑制肿瘤血管生成，进而提升肿瘤客观缓解率、延缓肿瘤进展并延长患者生存期。OVs单药治疗疗效有限，但可作为免疫治疗与CAR-T细胞治疗的强效增效剂。综上，OVs联合免疫治疗在肺癌等实体瘤中的协同优势明确，有望成为肺癌治疗领域重要的新型治疗策略。

在肺癌领域，OVs与靶向治疗联合应用的潜力突出：重组人5型腺病毒、工程化腺病毒Ad.TJL及柯萨奇病毒B5/Faulkner株，分别与不同靶向药物或通路抑制剂联合应用时，在SCLC/NSCLC的体内外研究及临床病例中均展现出协同抗肿瘤效果，可延长患者生存期、诱导肿瘤细胞凋亡并改善肿瘤微环境，有望成为肺癌临床治疗的全新策略。

图3. OVs联合疗法

目前全球已有4款OVs获批上市，以H101、T-VEC为代表，但尚无专门针对肺癌的OVs产品获批。肺癌领域OVs临床试验布局活跃，YSCH-01、MEM-288、T3011、JX-594、V937等多款OVs制剂已进入I/II期临床试验阶段，覆盖NSCLC与SCLC，整体安全性可控且初步疗效可观。

表1. 目前已获批上市的OVs

表2. 肺癌相关OVs的临床试验

OVs应用于肺癌具备独特优势：肺部解剖结构适配气溶胶吸入给药方式，无创便捷且可使病毒高效富集于肺部病灶，有效规避全身清除效应；可有效重塑肿瘤免疫微环境，提升肿瘤组织免疫浸润水平，增强免疫联合治疗的应答效果；整体安全性优异，不良反应以轻中度流感样症状为主，耐受性显著优于传统化疗。

同时，OVs在肺癌领域的临床转化仍面临诸多瓶颈：缺乏大型III期临床试验数据以明确其远期生存获益；深部及弥漫性肺部肿瘤给药难度较大，静脉递送方式易导致病毒被机体清除，吸入给药则受病毒稳定性及气道黏液屏障的双重制约；加之治疗成本偏高，均限制了其临床广泛应用。

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