文献精读丨三阴性乳腺癌治疗现状及光免疫疗法的治疗潜力_

文献精读丨三阴性乳腺癌治疗现状及光免疫疗法的治疗潜力

发布时间：2026-05-15

前言

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来治疗手段有限，预后较差。尽管手术、放化疗等传统治疗方式在一定程度上控制了疾病进展，但其毒副作用大、复发率高等问题仍亟待解决。近年来，光免疫疗法（Photoimmunotherapy, PIT）作为一种新兴的靶向治疗方式，因其高特异性、低毒性和可激活免疫反应的特点，展现出巨大的临床应用潜力。一篇综述文章对三阴性乳腺癌治疗现状以及光免疫疗法在浅表三阴性乳腺癌中的治疗潜力进行了深入探讨^[1]。医脉通整理文章主要内容，为临床诊疗提供参考。

1、乳腺癌非靶向治疗

1.1 化疗

化疗是预防I-III期乳腺癌复发的基础疗法。现代乳腺癌化疗的基础方案是20世纪70年代确定的几种细胞毒性药物：烷化剂（环磷酰胺、硫替派）、抗代谢药（5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）、长春花生物碱（长春新碱）和蒽环类药物（多柔比星）。尽管蒽环类药物是乳腺癌治疗中最有效的化疗药物之一，但由于其剂量依赖性的心脏毒性，、临床应用有所减少。紫杉醇类药物（紫杉醇、多西他赛）通过稳定微管和阻断有丝分裂发挥抗肿瘤作用，但存在内在和获得性耐药性，主要由P-糖蛋白过表达介导。

1.2 手术

手术是肿瘤治疗中最古老的学科，现代手术方法已经显著发展，旨在减少发病率，同时保留乳房形态、功能和患者生活质量。现代肿瘤外科强调精确的肿瘤切除，并留有足够健康的组织切缘。机器人技术、腹腔镜技术和先进的重建技术，为乳腺癌手术后重建提供了新的机遇。

1.3 放疗

放疗最初用于乳房切除术后辅助治疗，或作为无法手术患者的主要治疗，后已成为保乳治疗不可或缺的一部分。现代手术与放疗相结合的方案可将10年复发风险降低50%，将15年乳腺癌死亡率降低20%。然而，放疗的益处是情境依赖的，例如在70岁以上接受内分泌治疗的患者中，放疗并未观察到生存获益。尽管放疗在局部复发方面有显著效果，但放疗的毒性问题也不容忽视，其中包括非特异性放疗暴露引起的皮肤炎、肺纤维化、心脏并发症和继发性恶性肿瘤等。

1.4 光动力疗法（PDT）

光动力疗法是一种微创治疗方式，利用光敏剂（PS）、组织氧和特定波长的光（600-800nm）产生活性氧种类（ROS），从而对细胞成分（DNA、脂质、蛋白质）造成氧化损伤。PDT的独特能力在于直接破坏肿瘤和激活对转移的免疫反应。PDT诱导的多模式细胞死亡途径包括通过线粒体定位诱导的凋亡、通过膜靶向诱导的坏死，以及通过溶酶体和内质网积累诱导的自噬。此外，血管损伤会破坏肿瘤灌注，同时通过炎症激活抗肿瘤免疫。虽然PDT较传统疗法具有优势，包括提高生活质量和降低治疗成本，但其临床应用仍存在一定局限性，如靶组织内氧气耗竭、光穿透深度有限、脱靶效应（如光敏反应、疼痛）、肿瘤清除不彻底及治疗耐药性等。

2、乳腺癌靶向治疗

2.1 抗体药物偶联物（ADCs）

ADCs是靶向癌症治疗的突破，将单克隆抗体与强效细胞毒性载荷通过特殊连接子结合。ADCs的设计是利用肿瘤抗原的特异性将细胞毒性药物直接递送至癌细胞，同时尽量减少系统毒性。目前，已有多种ADC获得临床批准。然而，ADCs的免疫相关不良事件仍然是其临床转化的限制因素。为了解决这些限制，研究者开发了一种新的抗体-光敏偶联物（APCs）用于光免疫疗法（PIT），通过局部暴露于近红外（NIR）光诱导靶向光毒性损伤，最终导致凋亡、坏死和免疫原性细胞死亡，同时最大限度地减少毒性，作为一种更安全、更高效的光依赖治疗选择，用于治疗浅表性TNBC。

2.2 近红外PIT对TNBC的治疗效果

PIT是一种依赖光的免疫疗法，使用APCs，由重组抗体片段与近红外染料IR700（一种光敏剂）结合而成。APCs本身无毒性，能够特异性识别并结合癌细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs）。APCs被靶向癌细胞内化后，在690nm光照射下释放光毒性效应，通过生成ROS破坏肿瘤。PIT的安全性在于需要额外的光激活步骤才能发挥光毒性，从而避免对正常组织的损害。PIT使用的IR700染料具有良好的水溶性，缺乏细胞膜被动扩散活性，具有出色的光稳定性，并具有强烈的荧光信号特性。此外，PIT还表现出诱导远隔效应的能力，即当与免疫检查点抑制剂联合使用时，能够通过激活抗肿瘤免疫反应，特异性破坏原发照射肿瘤和远处未照射的转移瘤。PIT的疗效已在多瘤种中得到证实，包括但不限于胰腺癌、上皮样肉瘤、肺癌、结直肠癌。

2.3 PIT关键临床试验进展

2015年，首项PIT治疗肿瘤的临床研究开展，在复发性头颈癌（rHNSCC）的治疗中，一项I/IIa期临床试验对RM-1929（一种基于西妥昔单抗的APCs）进行了评估。II期研究中使用640mg/m²治疗，患者中位总生存期（OS）达到了9.3个月。

但需注意的是，对于肿瘤侵犯大血管的患者，PIT可能会导致快速肿瘤崩解，从而引发致命性出血，这类患者可能不适合接受PIT治疗。

2017年在日本开展的一项单中心、开放标签的I期临床试验，纳入3名复发性头颈癌患者，给予单剂量640mg/m²的RM-1929治疗，并在24小时后进行光照射。2名患者实现了部分缓解，这一结果进一步支持了PIT在头颈癌治疗中的潜力。

此外，针对RM-1929（ASP-1929）的全球加速审批III期临床试验已于2019年启动（NCT03769506），受试者为至少接受过两线治疗仍无疗效的患者。ASP-1929的其他临床试验还包括：一项针对复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和皮肤鳞状细胞癌（CUSCC）的美国Ib/II期联合疗法临床试验（NCT04305795），以及一项采用荧光成像技术评估可手术头颈部或CUSCC原发/复发肿瘤的II期临床试验（NCT05182866）。其它瘤种方面，如针对晚期或复发性实体瘤伴肝转移的患者，评估单独使用抗CD25-IR700或与帕博利珠单抗联合使用的疗效（jRCT2031220721）。

鉴于TNBC肿瘤对现有疗法获益有限，及其易发生脑、骨骼和肝组织转移，PIT是一种有前景、安全、微创的治疗方法，其非靶向PDT的临床报道可预测，副作用可减少。

另外，可通过开发新型APCs来增强光免疫疗法的疗效。Takashi等人的研究显示，PIT能够检测并清除过度表达TROP2的胰腺肿瘤。鉴于ADC类药物在TNBC中展现的疗效，有望开发出一种对可被光照射的TNBC非常有效的PIT疗法。此外，联合免疫疗法可增强PIT效果，未来需长期随访，以将免疫分析、治疗方案和剂量与治疗结果相关联。

2.4 利用纳米颗粒改善PIT

在癌症治疗中，纳米颗粒（NP）的小尺寸使其能够通过肿瘤微环境的增强通透性和滞留效应（EPR效应）实现肿瘤组织的优先积累。此外，纳米颗粒的表面易于功能化，可以通过添加靶向配体（如抗体或抗体片段）来实现药物的靶向递送。研究表明，将纳米技术与PDT相结合可以增强治疗效果。

在TNBC的治疗中，研究人员利用纳米颗粒装载光敏剂，实现了对肿瘤细胞的选择性杀伤。类似的策略也被用于其他瘤种治疗中。例如，Zhen等人利用铁蛋白纳米颗粒偶联FAP-α-scFv，实现了对肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的选择性破坏，从而增强了肿瘤对5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗的敏感性。

3、PIT的局限性

尽管PIT具有靶向作用和诱导免疫原性细胞死亡的能力，但其临床应用仍存在若干挑战。如光敏剂稳定性、对于专用光输送系统和成像技术的需求、以及成本与可及性。PIT具有独特的机制，仍需进一步优化，而且必须综合考虑其与替代方案在可行性、大规模生产和患者安全性方面的利弊。

总结

PIT是一种富有前景的癌症治疗手段，尤其适用于那些易接触治疗性光线的瘤种，如黑色素瘤、宫颈癌和TNBC。PIT通过以光控制的方式靶向癌细胞和/或免疫抑制细胞，其诱发的抗肿瘤活性显著优于传统的放化疗，且副作用较小。当与免疫疗法联合使用时，不仅能摧毁局部肿瘤及分散转移的肿瘤病灶，还能建立抗肿瘤免疫记忆反应，从而防止残留肿瘤细胞的复发。随着对这些联合治疗的不断优化，PIT有望为治疗TNBC等瘤种提供新的治疗选择。

参考文献：

1.Biteghe FAN, Mungra N, Malindi Z, et al. The Therapeutic Potential of Photoimmunotherapy as a Safe, Effective and Non-Toxic Treatment Option for Superficial Triple Negative Breast Cancer. Cancer Med. 2025;14(18):e71255. doi:10.1002/cam4.71255

编辑：Rosewei

审校：KIKI

排版：Evanke

执行：Ocean