糖尿病
研究背景
background
延缓CKD进展是临床研究的重要方向，近年来已针对糖尿病肾病开展了多项III期临床试验。目前，全球除已确立的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）作为“标准疗法”外，还批准了包括钠-
在众多新型疗法中，细胞疗法因其具备同时干预多种病理进程的潜力，已成为重要的研究性治疗选择。在本项II期研究中，我们假设采用Rilparencel治疗糖尿病合并晚期CKD患者，将具有良好的安全性及耐受性，并能有效延缓肾功能下降。
研究方法
Methods
研究设计
REGEN-007是一项II期、多中心、随机、开放标签试验，旨在评估Rilparencel对糖尿病合并CKD患者的疗效。研究纳入30-80岁、患有1型或
符合条件的受试者按1:1比例随机分配至两个队列。队列1共接受两次Rilparencel注射（间隔三个月，每侧肾脏各注射一次）。队列2则先接受一次注射，若在3至15个月内出现eGFR持续下降≥20%和/或UACR持续升高≥30%且绝对值增加≥30 mg/g，则在满足条件后30天内予以第二次注射；若未达到该标准，则仅接受单次注射并完成研究（图1）。受试者每三个月接受一次随访，随访持续至末次注射后18个月（末次注射定义为患者实际接受的最后一次注射）。
肾细胞通过影像引导下（超声或CT）的标准经皮肾活检获取。活检组织运送至ProKidney生产设施，经酶消化和体外扩增后，通过密度梯度离心筛选出肾脏上皮细胞，并配置为Rilparencel制剂。给药剂量为每克估算肾重量（MRI测定）3×10⁶细胞，细胞浓度为每毫升（100±20）×10⁶细胞，对应每100克肾重给药3.0毫升。该制剂在CT引导下经皮注射至肾皮质。
图1 研究设计与主要入选标准示意图
CKD：
结局指标、安全性评估
所有至少接受过一次Rilparencel注射的随机化受试者纳入改良意向性治疗（mITT）人群及安全性分析集。疗效分析基于mITT人群，安全性分析基于安全性分析集。
主要疗效终点为首次注射前期至末次注射后阶段eGFR斜率的改变，采用线性混合模型进行分析。注射前期涵盖筛选前24个月内至首次注射前最后一次测量的历史eGFR数据（中位数4个数据点，覆盖筛选前中位数19个月）。注射后阶段包括末次注射后至研究结束的访视数据，以末次注射前21天内非术日的eGFR均值作为基线。
一项次要终点采用首次注射后（而非末次注射后）eGFR斜率进行分析。其他次要终点包括至以下事件的时间：a. eGFR持续下降≥40%；b. eGFR持续＜15 mL/min/1.73m²；c. UACR持续升高≥30%且绝对值增加≥30 mg/g；d. 肾脏或心血管死亡。此外还设定了两项复合终点（a/b/d项及全部四项），并评估了首次注射后12、18个月时患者
主要安全性终点为发生操作相关或产品相关不良事件的患者比例；次要安全性终点为发生操作相关死亡的患者比例。
研究结果
Results
在2021年7月30日至2023年3月21日期间，共筛查77例受试者，其中53例在美国5个研究中心完成随机分组：27例分至队列1，26例分至队列2（图2）。4例在治疗前退出，最终49例接受Rilparencel治疗，纳入疗效与安全性分析；45例完成研究治疗（队列1为23例，队列2为22例）。
表1 人口统计学及基线特征
ACEi：血管紧张素转换酶抑制剂，ARB：
Rilparencel暴露程度
在队列1中，96%（23/24）的受试者接受了两次Rilparencel注射，其余4%（1/24）仅接受一次；两次注射的中位间隔时间为4个月（范围：3-13个月）。队列2中，60%（15/25）的受试者接受了两次注射，其余40%因未达到再次给药标准而仅接受一次注射；其两次注射的中位间隔时间为11个月（范围：5-15个月）。
主要终点
在队列1中，注射前期的肾功能年变化率（以eGFR斜率衡量）为-5.84 mL/min/1.73m²（标准误[SE] 1.07）（95%CI -7.97至-3.70）。在末次注射后期，年变化率为-1.27 mL/min/1.73m²（SE 1.36）（95%CI -3.97至1.43）。两个治疗阶段间eGFR斜率的差值为4.57 mL/min/1.73m²（95%CI 1.95至7.18）（图3A）。
在队列2中，注射前期的肾功能年变化率（以eGFR斜率衡量）为-3.40 mL/min/1.73m²（SE 0.81）（95%CI -5.03至-1.77）。在末次注射后期，年变化率为-1.71 mL/min/1.73m²（SE 1.04）（95%CI -3.78至0.36）。两个治疗阶段间eGFR斜率的差值为1.70 mL/min/1.73m²（95% CI -0.24至3.63）（图3B）。
图3 末次Rilparencel注射前后估算肾小球滤过率变化斜率比较
虚线分别代表第一组（图A）与第二组（图B）注射前的eGFR随时间变化的回归线（斜率）；实线则分别代表相应组别注射后的回归线（斜率）。阴影区域表示95%置信区间。
CI：置信区间；eGFR：估算肾小球滤过率。
次要终点
末次注射后各分析访视点eGFR较基线的平均变化
在队列1中，末次注射后eGFR较基线的平均变化（SE）从第3个月的-0.8 mL/min/1.73m²（1.3）到第18个月的-2.2 mL/min/1.73m²（1.7）不等（图4A）。在队列2中，平均变化（SE）从-2.1 mL/min/1.73m²（1.1）到-2.9 mL/min/1.73m²（1.5）不等（图4B）。
图4 末次Rilparencel注射后各分析访视时估算肾小球滤过率相对于基线的平均变化
图A（第一组）和图B（第二组）分别展示了不同研究访视时点eGFR的平均变化值及其相应的标准误。基线定义为末次Rilparencel注射前21天内（不包括活检日或注射后当日的测量值）所测eGFR的平均值。
eGFR：估算肾小球滤过率；SE：标准误。
从首次注射至研究结束时eGFR斜率的变化
从首次注射Rilparencel至研究结束时，两个队列的eGFR斜率变化相近：队列1为-2.85 mL/min/1.73m²（-5.35至-0.34），队列2为-2.19 mL/min/1.73m²（-3.85至-0.52）。
事件发生时间终点
各队列中发生次要结局的受试者人数如表3所示。除队列2的四组分复合终点外，有限的事件数量不足以生成中位无事件时间的Kaplan-Meier估计值。队列1中7/24名（29%）受试者和队列2中5/25名（20%）受试者符合三组分复合终点的标准（表2）。队列1中10/24名（42%）受试者和队列2中15/25名（60%）受试者符合四组分复合终点的标准（表2）。在队列2中，四组分复合终点的中位无事件时间为17个月。
终末期肾病五年及两年风险
在首次注射Rilparencel后第12个月和第18个月，观察到终末期肾病两年风险维持不变或降低的受试者人数及百分比，与五年风险的观察结果相同。
安全性
在87次Rilparencel注射中，16名受试者（33%）发生了31例操作相关治疗期不良事件（TEAEs），6名受试者（12%）发生了14例产品相关TEAEs。3名受试者经历了6例活检相关严重不良事件（SAEs）：2名受试者出现肾包膜下血肿，2名受试者发生急性肾损伤，1名受试者因血尿导致肾积水。1名受试者发生了一例注射操作相关的SAE（肾包膜下血肿）。未报告产品相关SAEs，也未发生操作或产品相关的死亡事件。没有因活检相关、注射操作相关或产品相关事件导致治疗或研究终止的情况。
研究结论
Discussion and Conclusions
总之，在这项II期临床试验中，双侧肾脏注射Rilparencel与延缓CKD进展相关，这体现在治疗前eGFR斜率与接受Rilparencel治疗后eGFR斜率之间的差异。安慰剂对照的III期试验将确定Rilparencel是否能为糖尿病合并晚期CKD患者提供一种新的治疗选择。
参考文献：
ČIŽMAN BORUT. A Randomized Clinical Trial of Kidney Autologous Cell Therapy in Diabetic Kidney Disease.[J]. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 2026. DOI:10.2215/CJN.0000000969.
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