前言：
全身治疗的研究进展
2018年，
HIMALAYA研究是首个针对不可切除/晚期HCC进行预设36个月OS分析的Ⅲ期研究，这一设计源于癌症免疫治疗早期研究中发现的抗CTLA-4治疗对OS的长期获益效应。结果显示，STRIDE方案组患者36个月OS率较索拉非尼组更高（30.7% vs 19.8%）；在更成熟的48个月和60个月探索性分析中，该优势仍持续存在（48个月总生存率：25.2% vs 15.1%；60个月总生存率：19.6% vs 9.4%）。患者的基线特征无法预测其长期生存情况，因此该领域仍亟需可预测治疗应答的生物标志物。目前尚无其他ICI联合疗法的长期疗效对比数据。
2024年，CheckMate 9DW试验公布结果：给予患者4个周期的
尽管有确凿证据表明，ICI联合疗法的疗效优于索拉非尼，但目前尚无不同ICI联合疗法之间的直接对比数据。由于各试验的入组标准存在异质性，跨试验对比面临诸多挑战。除缺乏对比数据外，影响治疗决策的另一大挑战是目前尚无经过验证的预测性生物标志物，无法判断哪些患者更易从ICI联合疗法中获得长期生存。肿瘤免疫治疗中传统的疗效预测生物标志物（如PD-L1免疫组化检测、肿瘤突变负荷定量分析），无法有效区分HCC中从ICI治疗获得最大获益的患者。
尽管全身治疗为不可切除/晚期HCC的诊疗带来了毋庸置疑的进展，但原发性耐药和适应性耐药仍限制了大多数患者的长期生存。新型治疗策略包括在标准治疗基础上联合第三种药物，以提高治疗应答率和长期疗效。
动脉内治疗的研究进展
由于HCC具有高血供的特征，动脉内治疗长期以来一直是其核心治疗手段。动脉内治疗主要分为栓塞治疗和放射性栓塞治疗两类：栓塞治疗通过动脉内给药并阻断肿瘤血管发挥作用（即经动脉化疗栓塞TACE）；放射性栓塞治疗则通过动脉内递送放疗药物（Y90），且不会阻断动脉通畅性（即经动脉放射栓塞TARE）。
传统经动脉化疗栓塞（cTACE）是全球HCC栓塞治疗的金标准，该疗法在全球被广泛用于巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）B期HCC患者的姑息治疗，也被用于BCLC A期HCC患者，包括为
TARE是目前新型的动脉内治疗手段，该疗法将数百万颗含Y90的25~40μm微球输注至肿瘤血管内。TARE可将高剂量放疗精准靶向HCC病灶，因此被应用于多种临床场景。多项对比TARE和TACE的研究显示，TARE可改善患者的生活质量，且延长患者的疾病进展时间和二线治疗干预时间。但大多数对比研究为非随机对照研究，因此存在偏倚，包括残余混杂因素。
◆动脉内治疗联合全身治疗的研究进展
随着ICI的问世，且早期研究证实TACE与ICI联合应用的安全性，多项Ⅱ、Ⅲ期随机对照试验评估了该联合疗法的潜在获益。LEAP-012研究显示，
上述研究评估了TACE联合ICI治疗的价值，而在西方国家（尤其是美国），越来越多的患者接受TARE而非TACE治疗，因此TARE与ICI联合应用的协同效应也成为研究热点。
体外放疗的研究进展
随着相关研究数据的不断涌现，立体定向体部放疗（SBRT）在HCC治疗中的应用价值也不断被重新定义。一项国际、多中心、随机对照试验，对比了索拉非尼±SBRT治疗BCLC B、C期HCC的OS。
BCLC B期HCC的诊疗管理
BCLC B期HCC的定义为：多灶性病变且超出米兰标准，无血管侵犯或远处转移证据。传统上，动脉内治疗（TACE或TARE）被推荐用于所有BCLC B期患者。但目前研究者越来越认识到，BCLC B期HCC是一组异质性极强的人群，从肿瘤负荷轻微超出米兰标准的患者，到双叶多灶性病变的患者均包含在内。
多项研究显示，肿瘤负荷轻微超出米兰标准的BCLC B期患者接受肝移植后，可获得理想的预后。事实上，降期治疗已被纳入HCC的诊疗管理和肝移植标准中。多项多中心研究证实，符合UNOS-DS标准的患者接受肝移植后的预后，与初诊即符合米兰标准的患者相当。美国器官共享网络数据库的回顾性分析显示，符合UNOS-DS标准的患者肝移植后5年生存率为73.2%，而初诊符合米兰标准的患者为78.7%。与之相反，肝内大病灶患者（双叶、多灶性病变）接受栓塞治疗的ORR较低；且由于需要接受非选择性治疗，此类患者发生肝功能损害和肝功能失代偿的风险更高。
BCLC A期HCC的诊疗管理
BCLC A期HCC患者可接受根治性治疗，包括肝移植、手术切除和局部消融，此类患者的中位生存期可达5年以上，甚至超过10年。对于无肝硬化或无门静脉高压的Child-Pugh A级肝硬化患者，手术切除为首选治疗方案；相反，对于合并肝功能损害的早期HCC患者，肝移植为首选的根治性治疗方案。对于暂不适合接受手术治疗的患者，局部消融治疗（射频消融或微波消融）或动脉内治疗（TACE和TARE）可用于根治性治疗，或作为肝移植的桥接/降期治疗。
如前所述，RASER试验显示，对于不适合消融治疗的早期单发HCC患者，采用钇90Y/TARE行放射性肝段切除可达到根治性治疗的目的，经选择的患者持续完全缓解率可达90%。LEGACY试验进一步证实，TARE不仅可使大部分患者获得较高的ORR，还能使21%的患者转化为肝移植候选者，6.8%的患者转化为手术切除候选者。
多项SBRT相关研究证实，该疗法在不可切除HCC患者中可实现较高的局部控制率；部分数据显示，对于最大直径>3cm的肿瘤，SBRT的局部肿瘤控制率优于消融治疗。但目前仍需更多数据，明确SBRT所致放射性肝损害的长期风险，以及其与其他治疗手段相比对OS的影响。
高复发风险患者的（新）辅助治疗
目前，HCC新辅助治疗的理想治疗方案尚未确定，但大多数研究允许患者在术前接受8~12周的治疗。值得注意的是，Kaseb等人开展的研究对比了术前纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可切除HCC的疗效，结果显示27例患者中有7例（26%）未能接受手术治疗。进一步分析发现，部分患者初诊时肿瘤体积较大（>10cm）或为多灶性病变，这也凸显了在早期可切除性临床试验中，严格选择患者的重要性。
尽管这些研究结果令人鼓舞，但新辅助治疗也存在潜在弊端，包括肿瘤进展导致无法行手术治疗、治疗毒性（包括严重的免疫相关不良事件），以及缺乏可靠的生物标志物或经验证的患者选择标准。目前，多项前瞻性研究正在探索ICI联合治疗或局部区域治疗联合ICI治疗在可切除或潜在可切除HCC新辅助治疗中的应用价值。
多学科协作诊疗
在患者的整个诊疗过程中，制定最佳治疗决策需要多个学科的参与。个体化治疗决策需综合考量多种因素，包括但不限于肿瘤负荷、肝功能损害程度、体能状态、合并症负荷以及患者的治疗目标。在具备多学科协作诊疗条件的高容量医疗中心接受治疗，与患者的临床结局改善相关。
多学科协作诊疗的形式多种多样，包括定期开展的肿瘤多学科会诊、各学科间的非正式讨论及灵活的转诊体系，或联合门诊（患者可在一次就诊中接受多个学科的诊疗）。研究证实，多学科协作诊疗可提高HCC诊疗的指南依从性、增加患者接受根治性治疗的比例，并改善OS。因此，包括美国肝病研究学会在内的多个指南均推荐，所有HCC患者均应接受多学科协作诊疗。
总结
局部区域治疗和全身治疗的进展，以及对肿瘤生物学特征的深入理解，改变了HCC的诊疗模式。部分不可切除HCC患者可通过治疗实现降期，后续接受手术治疗；而部分肝局限性病变患者可接受全身治疗，在实现肿瘤控制的同时保留肝功能。研究者也对全身治疗与手术/局部区域治疗的联合应用产生了兴趣，但该策略是否能改善患者OS，以及适用于哪些患者，仍需更成熟的研究数据支持。HCC的治疗决策应通过多学科协作个体化制定，综合考量肿瘤负荷、肝功能损害程度以及患者的长期治疗目标等因素。
参考文献
Singal AG, Salem R, Pinato DJ, Pillai A. Advances in Locoregional and Systemic Treatments for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2025 Sep;169(4):585-599.
审批编号：CN-181473
有效期至：2027-04-28
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