导语：

随着老龄化进程加速，骨质疏松症（OP）与肌少症等退行性疾病已成为老年人群的主要健康威胁。由于在遗传决定因素、内分泌调控及信号通路方面存在共同机制，两者常合并存在，协同增加跌倒与骨折风险，严重影响患者生活质量并加重医疗负担。地舒单抗作为核心抗OP药物，通过特异性抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）发挥强效抗骨吸收作用，近年来其在改善肌肉功能方面的潜在价值也逐渐受到关注。

近期，华中科技大学附属协和医院全科医学科与武汉科技大学青菱社区联合开展了一项系统性临床研究，通讯作者为华中科技大学附属协和医院彭雯教授。该研究旨在评估地舒单抗在治疗OP的同时，对肌少症相关指标的影响及其潜在机制，以期为合并OP与肌少症的患者提供新的循证治疗策略。

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研究设计与方法

本研究采用临床观察、遗传学分析与生物信息学分析相结合的设计^1,2。

➤临床观察：包含（1）一项单中心、前瞻性、前后自身对照试验和（2）一项随机对照试验（RCT）。前后自身对照试验共纳入45例经双能X线吸收检测法（DXA）确诊的中国原发性OP患者（腰椎T值≤−2.5），给予地舒单抗（60 mg，每6个月皮下注射一次）治疗，并常规补充钙剂/维生素D。RCT试验共纳入103例中国原发性OP患者，干预组（n=51）接受地舒单抗联合钙/维生素D基础治疗，对照组（n=52）仅接受基础治疗，随访12个月。

主要评估指标包括：

•腰椎骨密度（BMD）、骨转换标志物

•肌肉功能：握力、6米步行速度、5次椅子起坐时间、起立-行走计时测试（TUG）

•肌肉质量：骨骼肌质量指数（SMI）、四肢骨骼肌质量指数（ASMI）

➤遗传学分析：采用孟德尔随机化（MR）分析方法，基于大规模基因组关联研究（GWAS）汇总数据，评估RANKL基因表达与肌少症相关表型（四肢瘦体重、握力）之间的因果关联。

➤生物信息学分析：利用GEO数据库人类基因表达数据集（GSE111006等），分析老年人群骨骼肌组织样本，探究RANKL在肌少症患者中的表达差异及其调控的下游信号通路。

1.骨代谢与骨密度显著改善

地舒单抗治疗6个月后，患者骨转换标志物总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（t-PINP）、骨钙素N端中分子片段（N-MID）、β-胶原特殊序列（β-CTx）水平较基线大幅下降（P<0.001）；治疗1年后，患者腰椎BMD较基线及基础治疗组均有显著提升（P<0.01）。

2.肌肉功能早期且持续改善

地舒单抗治疗6个月后，患者的6米步行速度、5次椅子起坐时间及TUG时间即出现显著改善（P<0.05）。地舒单抗治疗1年后，优势手握力也显示出统计学意义的提升（P<0.05）；且在RCT试验中，地舒单抗组在优势手握力（图a）、6米步行速度（图b）和5次起坐时间（图c）方面的改善显著优于基础治疗组（P<0.05）。

地舒单抗治疗组与基础治疗组治疗1年后各项指标变化值的差异——图（a）：优势手握力，（图b）：6米步行速度，（图c）：5次起坐时间

3.肌肉质量增加

在RCT试验中，地舒单抗治疗1年后，患者的SMI、ASMI均较基线显著增加（P<0.05），但与对照组相比无显著差异。

使用逆方差加权法进行的MR分析显示，RANKL基因表达与四肢瘦体重之间存在显著的负相关关系（Beta=-0.014；OR= 0.986，95% CI：0.979-0.992；P=2.03×10⁻⁵），与握力亦呈负相关关系（Beta=–0.006；OR=0.994，95% CI：0.989-1.000；P=0.050），提示RANKL基因的上调可能导致肌肉量减少和力量下降。

骨骼肌转录组数据分析证实，肌少症患者肌肉组织中的RANKL基因表达水平显著高于非肌少症人群（P=0.007），提示RANKL 表达上调可能与肌少症的发生密切相关。对RANKL相关差异表达基因的富集分析揭示，这些基因显著富集于多个与肌肉生理病理相关的信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和细胞骨架相关通路。

本系列研究首次在中国人群中系统证实了地舒单抗对骨骼与肌肉的双重保护效应。地舒单抗不仅能抑制破骨细胞介导的骨吸收，还可能通过阻断RANK-RANKL信号轴对肌肉组织的负面干预，改善肌肉的代谢环境，减少炎症及蛋白质降解，从而提升肌肉强度与躯体功能。对于同时患有OP和肌少症的个体，地舒单抗可能是一种首选的治疗选择。

本研究首先通过临床观察评估了地舒单抗治疗对中国OP患者肌肉相关参数的潜在影响，结果提示地舒单抗能够早期、显著地改善患者的肌肉力量和躯体功能。对于日益增多的“骨肌共病”患者，地舒单抗提供了一种具有双重获益的潜在优选治疗方案。

同时，生物信息学分析发现肌少症肌肉组织中RANKL表达上调，且其相关基因富集于关键的肌肉生长、代谢及炎症通路。结合孟德尔随机化揭示的RANKL与低肌肉量/力量的遗传因果关联，提示RANKL信号通路在肌少症的病理生理过程中扮演了超越其经典骨代谢角色的重要功能。

虽然肌少症的发病机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，它可能由慢性炎症、胰岛素抵抗和肌内脂肪浸润等因素介导。先前有研究显示，地舒单抗治疗OP患者可显著改善肌少症相关指标，包括四肢肌肉量和握力，这些益处在其他一线抗OP疗法（如双膦酸盐）中并不常见。此外，肌肉萎缩小鼠模型研究也显示，地舒单抗可以增加肌量和肌肉力量。

作为一种针对RANKL的高度特异性、高亲和力的人源化单克隆抗体，地舒单抗可抑制RANKL与其受体RANK之间的相互作用，从而强效抑制骨吸收。鉴于这一机制，有理由假设地舒单抗也可能通过干扰RANK-RANKL信号轴来改善肌少症。因此，未来值得开展进一步的临床研究，持续探索和验证地舒单抗治疗对OP和肌少症的双重获益。

专家简介

彭雯 教授

• 全科医学博士研究生导师

• 华中科技大学附属协和医院全科医学科主任，全科教研室主任

• 中国医师协会全科医师分会第六届委员会 常委

• 中华医学会全科医学分会第十届委员会 委员

• 海医会全科医学分会第三届委员会 常委

• 湖北省医学会全科医学分会 主任委员

• 《中国全科医学》、《中华全科医师》杂志编委

• 从事临床医疗、教学工作30余年。主要擅长全科医学教育、慢病管理和人群研究，主持和参与多项国家、省级自然科学基金及教改课题，发表文章70余篇，其中SCI论文50余篇

参考文献：

1.Li S, et al. Denosumab for Primary Osteoporosis and Its Impact on Sarcopenia in the Chinese Population: Insights from Clinical Evidence and RANKL Pathway Mendelian Randomization. Clin Interv Aging. 2025 Nov 15;20:2065-2077. 

2.Li S, et al. Denosumab ameliorates muscle indices in Chinese osteoporosis patients through clinical and bioinformatic evidence of RANKL in sarcopenia. iScience. 2025 Dec 19;29(2):114509.