作者：廖春红综述，李宁审校，广西中医药大学研究生院，广西中医药大学附属国际壮医医院妇科

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是因子宫内膜腺体和(或)间质随逆流经血异位至子宫腔以外部位并由于自身黏附、侵袭能力而定居于“异地”，从而引起的一类雌激素依赖性的慢性炎症性疾病，对于EMs的发病机制至今尚未完全阐明，微小ＲNA(miＲNA)是一类小型非编码ＲNA，能够通过与信使ＲNA(mＲNA)的3'非翻译区(3'UTＲ)结合，导致靶mＲNA的降解或翻译过程被抑制，从而调控基因表达。而竞争性内源ＲNA(ceＲNA)则通过其含有的miＲNA应答元件(MＲEs)与miＲNA结合，从而“海绵化”miＲNA，降低其靶向mＲNA的能力，进而上调靶基因的表达［1］ 。ceＲNA网络的调控机制基于碱基互补配对原则，从该角度探索EMs的发病机制具有明确的分子理论基础。近年来，ceＲNA在EMs发病机制中的研究备受关注，与EMs的发生发展密切相关。本研究通过综述近年来有关ceＲNA在EMs中的作用机制，探讨多种ceＲNA作为EMs潜在的生物标志物及治疗靶点的可行性，旨在为EMs的诊断和治疗提供新思路。

1关键基因

通过ceＲNA网络调控子宫内膜异位症细胞增殖在EMs的病理过程中，细胞增殖异常是异位内膜组织得以存活和生长的关键。多项研究表明，ceＲNA网络通过调控关键信号通路，特别是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路，在促进异位子宫内膜细胞增殖中发挥核心作用。

1.1 IGF2-AS/miＲ-370-3p/IGF2轴激活PI3K/Akt通路有研究经定量实时逆转录聚合酶链式反应(qＲT-PCＲ)检测发现原代异位子宫内膜间质细胞中胰岛素样生长因子2(IGF2)表达高于原代正常子宫内膜间质细胞［2］ 。转染质粒sh-IGF2后，异位子宫内膜间质细胞IGF2表达量下降，经细胞计数试剂盒-8(CCK8)和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)染色检测其增殖活力下降，lncＲNA IGF2-AS是其上游靶标且荧光原位杂交(FISH)实验证明定位于细胞质，敲低IGF2-AS后细胞活力改变情况与其一致，故研究者在StarBase数据库中预测并经Pull-down实验、双荧光素酶实验和ＲIP实验发现miＲ-370-3p为IGF2-AS和IGF2的中间调控分子，lncＲNA IGF2-AS竞争性结合与miＲ-370-3p，减少miＲ-370-3p对靶基因IGF2的抑制作用，促进异位子宫内膜间质细胞的增殖，该ceＲNA机制网络成立。后续系列表型实验证明lncＲNAIGF2-AS通过调节IGF2/miＲ-370-3p轴，进一步激活PI3K/Akt/m TOＲ信号通路，促进EMs细胞的生长。该研究揭示了ceＲNA网络通过激活PI3K/Akt通路直接调控EMs细胞增殖的精细机制。

1.2 LncＲNA MALAT1/miＲ-126-5p/CＲEB1轴的作用此外，Feng等［3］ 通过类似的研究方法充分证明了肺腺癌转移相关转录本1(LncＲNA MALAT1)通过miＲ-126-5p/CＲEB1轴激活PI3K/Akt通路，促进子宫内膜基质细胞增殖。MALAT1通过碱基互补配对与miＲ-126-5p结合，作为分子“海绵”降低miＲ-126-5p的游离浓度。正常情况下，miＲ-126-5p通过直接靶向结合环磷酸腺苷(cAMP)应答元件结合蛋白1(CＲEB1)mＲNA的3'UTＲ，抑制其翻译或促进mＲNA降解;而当MALAT1过表达时，miＲ-126-5p被大量吸附，导致CＲEB1的蛋白表达水平显著上调。作为转录因子，CＲEB1通过结合下游基因启动子区的cAMP应答元件(CＲE)，促进PI3K亚基p110α的表达。随后，PI3K催化PIP2转化为PIP3，后者作为第二信使激活Akt。活化的Akt通过磷酸化下游靶蛋白m TOＲ、Bad、FOXO，抑制细胞凋亡并上调Cyclin D1等细胞周期调控因子，最终驱动子宫内膜基质细胞增殖，该研究进一步印证了ceＲNA网络通过不同分子轴汇聚于PI3K/Akt通路，协同促进EMs细胞增殖的普遍性机制。

2 ceＲNA网络驱动子宫内膜异位症上皮-间充质转化

子宫内膜在胚胎发育过程中，由中胚层间充质细胞向上皮细胞转化形成，其保留间充质细胞的印记起源，因此，子宫内膜可发生上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和间充质上皮转化互换，两种转化均参与EMs的发生发展。其中，在EMs的病理过程中，EMT较为常见，在缺氧和雌激素增加等诱导因素存在时，上皮细胞向间质细胞转化［4］ ，所有EMT中具有特征性的标志物上皮-钙黏蛋白(Ecadherin)表达下降，使上皮细胞失去其原有的紧密连接和极性，转变为具有间质细胞特性的细胞，这些细胞在形态上变得更为松散，具有更强的迁移和侵袭能力。已有研究证实［5，6］ ，异位子宫内膜细胞通过EMT获得更强的迁移和侵袭能力，能够在子宫腔外部位形成新的病灶使EMs具有类似恶性肿瘤的生物学行为。ceＲNA网络通过调控EMT相关转录因子和信号通路，在EMs侵袭转移中扮演关键角色。

2.1 Linc-ＲOＲ/miＲ-204-5p/SMAD4轴促进EMT已有较多研究证实长链基因间非编码ＲNA-重编程调节因子(Linc-ＲOＲ)参与基因调控和EMT过程中导致多种疾病发生［7～9］ ，然而在EMs中仍未知。Yi等［10］ 将Linc-ＲOＲ质粒转染到细胞中后使用qＲT-PCＲ检测到Linc-ＲOＲ的表达升高，并通过CCK-8、EdU测定验证了Linc-ＲOＲ过表达后诱导其增殖，Transwell实验结果显示侵袭能力显著增强，蛋白质印迹法(WB)实验显示其E-cadherin表达量降低，证明反映过表达Linc-ＲOＲ促进EMT的进展。作者通过测序发现异位子宫内膜组织中Linc-ＲOＲ表达上调，并作为miＲ-204-5p的“海绵”，对其进行吸附并使之表达下降。双荧光素酶报告基因结果表明，miＲ-204-5p与MothersAgainst Decapentaplegic同源物4(SMAD4)mＲNA存在结合位点，且在异位组织中检测到SMAD4高表达，故推测在EMs病理过程中Linc-ＲOＲ通过靶向miＲ-204-5p/SMAD4促进EMT，随后通过细胞表型实验证实了该推测。该轴揭示了ceＲNA网络通过调控转化生长因子-β(TGF-β)通路关键分子SMAD4诱导EMT的新机制。

2.2 hsa-circ-0005991/miＲ-30b-3p/Cdc42EP1轴的调控作用Liu等［11］ 在5个匹配的异位的子宫内膜细胞和在位子宫内膜细胞样本中进行了高通量ＲNA测序，根据生物信息学分析，建立了一个ceＲNA网络，其中包括5个circＲNA、13个miＲNA和551个mＲNA。细胞表型实验结果显示hsa-circ-0005991和细胞分裂周期蛋白42效应蛋白1(Cdc42EP1)的表达水平显著升高，而miＲ-30b-3p在异位子宫内膜细胞组中表达降低。hsa-circ-0005991通过碱基互补配对与miＲ-30b-3p结合，竞争性降低其游离浓度。在正常生理状态下，miＲ-30b-3p通过直接靶向Cdc42EP1 mＲNA的3'UTＲ，抑制其翻译或促进mＲNA降解，从而维持Cdc42EP1低表达;而当hsa-circ-0005991过表达时，miＲ-30b-3p被大量吸附，解除其对Cdc42EP1的抑制作用，导致Cdc42EP1蛋白水平显著升高。作为ＲhoGTPase家族的重要调控因子，Cdc42EP1通过激活Cdc42/ＲhoA信号通路，促进细胞骨架重组和伪足形成，从而增强细胞迁移能力。高表达的Cdc42EP1通过抑制E-cadherin表达，破坏细胞间黏附连接;增加神经-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)表达，赋予细胞间充质特性;激活蜗牛转录因子(Snail)或锌指E盒结合同源框蛋白1(ZEB1)等转录因子，进一步抑制上皮基因并激活间充质基因从而诱导发生EMT。该研究从circＲNA角度拓展了ceＲNA网络调控EMT的分子图谱，揭示了细胞骨架调控蛋白Cdc42EP1在EMs侵袭中的新功能。

3 ceＲNA网络介导子宫内膜异位症血管生成

异位子宫内膜在子宫腔外的部位生长时，需要不断形成新的血管以获取营养和氧气。研究表明，EMs患者在位子宫内膜的特性，如黏附性、侵袭性、刺激形成血管的能力，均强于非EMs患者的在位子宫内膜，其中增强的血管生成能力可能是EMs发生的重要机制之一［12］ 。新生的血管不仅为异位内膜提供了必要的生存环境，异位内膜高表达的多种生长因子和细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)也加速新生血管的形成，从而推动异位内膜的生长和扩散。近年研究发现，ceＲNA网络通过调控血管生成关键因子，在EMs病变的血管化过程中发挥重要作用。

3.1 HOTAIＲ/miＲ-761/HDAC1轴激活STAT3通路Zhang等［13］ 从子宫内膜基质细胞(ESC)培养基中分离出外泌体。通过ＲT-qPCＲ测量发现不同外泌体类型的HOX转录反义ＲNA(HOTAIＲ)表达上调。CCK-8、EdU、伤口愈合、转泡测定、流式细胞仪和血管生成实验显示外泌体HOTAIＲ促进ESC增殖、迁移与侵袭能力，人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)血管生成能力增强。然后通过双荧光素酶基因报告验证miＲ-761下调、HOTAIＲ和组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)上调的关系。HOTAIＲ作为一种相互竞争的内源性ＲNA，下调节miＲ-761并增加HDAC1表达。miＲ-761过度表达或HDAC1敲击倒逆转了外泌体HOTAIＲ在ESC和HUVEC中的作用。HOTAIＲ/miＲ-761/HDAC1轴可以激活与信号转导与转录激活因子3(STAT3)相关的促炎细胞因子，磷酸化STAT3的抑制剂static可以逆转HOTAIＲ对ESC和HUVECs的影响。综上可知，外泌体lncＲNA HOTAIＲ通过miＲ-761/HDAC1轴促进EMs的进展和血管生成。该机制将ceＲNA调控、表观遗传修饰与炎症信号通路联系起来，揭示了EMs血管生成的多层次调控网络。

3.2 a HIF/VEGF轴的外泌体调控机制Qiu等［14］ 研究发现，临床上缺氧诱导因子反义ＲNA(a HIF)在EMs患者的宫外膜和血清外泌体中高度表达。血清外泌体lncＲNA a HIF与其异位子宫内膜中的a HIF表达显著相关。在体外，来自a HIF高表达异位内膜细胞的PKH67标记外泌体被受体HUVEC有效内化，其携带的生物活性分子可以在靶细胞内发挥多种作用，如调节基因表达、促进细胞增殖、迁移和分化等。外泌体穿梭的a HIF从ECSCs转移到HUVECs，反过来又通过激活血管内皮生长因子VEGF-A、VEGF-D和碱性成纤维细胞生长因子在HUVECs中诱发前血管生成行为，从而促进EMs血管生成。由此，外泌体lncＲNA a HIF在EMs患者的血清中上调，并促进着EMs的血管生成。该研究揭示了外泌体ceＲNA在介导细胞间通讯、促进EMs血管生成中的独特作用。

4雌激素失调通过ceＲNA网络促进子宫内膜异位症进展

EMs是一种雌激素依赖性疾病，雌激素是由胆固醇通过6个连续的酶促反应合成，类固醇激素合成的急性调节蛋白(St AＲ)和芳香化酶P450是雌激素合成中的2个限速因素，StAＲ和P450arom的水平和活性受类固醇生成因子-1(SF-1)的调节。有研究证明，EMs患者的病灶中SF-1及其下游靶基因高表达导致患者体内雌激素水平异常升高，过度刺激异位内膜的生长，子宫内膜组织异常增生，从而引发EMs［15］ 。异常增多的雌激素还将影响到免疫系统的正常功能［16］ ， 导致免疫细胞对异位子宫内膜组织的识别和清除能力下降，使其更容易在异位部位存活并生长，从而增加EMs的风险。雌激素不仅直接刺激细胞增殖，也通过ceＲNA网络间接调控多个恶性生物学行为，形成复杂的致病网络。

4.1 LINC01541/miＲ-506-5p/WIF1轴激活Wnt通路Mai等［17］ 分别获取10例健康志愿者和18例EMs患者的子宫内膜组织样本，通过测序发现LINC01541在异位组织中表达为低水平，miＲ-506-5p表达为高水平，两者表达呈负相关。miＲ-506-5p通过抑制Wnt抑制因子1(WIF1)表达激活Wnt/β-catenin途径，促进异位子宫内膜基质细胞增殖、迁移和入侵。沉默miＲ-506-5p后抑制经17β-雌二醇(17β-E2)处理异位子宫内膜基质细胞增殖，过表达miＲ-506-5p可以逆转LINC01541在EMs中的抑制作用。由此可知，雌激素水平的增加会促进LINC01541结合miＲ-506-5p，使WIF1表达增加，从而激活Wnt/β-catenin途径，诱导异位子宫内膜基质细胞增殖，促进EMs发展。该轴揭示了雌激素通过ceＲNA网络调控Wnt通路影响EMs进展的新机制。

4.2 EＲβ/LINC01018/CDC25C轴调控细胞周期Lu等［18］ 通过高通量测序发现雌激素受体2(EＲβ)和LINC01018的表达水平在异位子宫内膜组织中增加，EＲβ和LINC01018表达之间存在显著的正相关性。EＲβ直接与位于LINC01018启动子区域的雌激素反应元素结合，并激活LINC01018转录。此外还通过动物实验证明EＲβ可以在体外通过LINC01018调节细胞分裂周期蛋白25同源物C/细胞周期蛋白依赖性激酶1/细胞周期蛋白B1(CDC25C/CDK1/CyclinB1)途径，促进异位内膜基质细胞增殖。敲除LINC01018后抑制了体内子宫内膜异位病变的增殖。因此得出EＲβ通过调节LINC01018/CDC25C/CDK1/CyclinB1信号轴功能来促进EMs的进展的结论。该研究从细胞周期调控角度阐明了雌激素受体通过ceＲNA网络驱动EMs增殖的机制。

5 ceＲNA调控轴间的协同作用与网络整合

尽管上述ceＲNA调控轴在EMs的不同生物学行为中各有侧重，但它们并非孤立运作，而是构成一个相互关联、协同作用的复杂网络。比如，雌激素不仅通过LINC01541/miＲ-506-5p/WIF1轴促进增殖，还能通过激活β-catenin/Snail信号通路诱导EMT［4］ ，表明雌激素可通过不同ceＲNA轴同时调控增殖与EMT过程。PI3K/Akt通路作为关键枢纽，不仅在接受IGF2-AS/miＲ-370-3p/IGF2和MALAT1/miＲ-126-5p/CＲEB1轴调控后促进增殖，其活化也能上调低氧诱导因子HIF-1α，进而促进VEGF表达和血管生成，连接了增殖与血管生成两大过程。另外，外泌体来源的ceＲNA(如HOTAIＲ、aHIF)不仅直接促进血管生成，其携带的分子信号也可能影响远端细胞的EMT进程，形成系统性调控。因此，EMs中的ceＲNA网络通过关键信号通路(如PI3K/Akt、Wnt/β-catenin)和核心生物学过程(如雌激素信号、缺氧反应)相互串联，协同驱动异位内膜细胞的增殖、侵袭、血管生成和生存，最终促进EMs的建立与进展。

6总结与展望

EMs好发于育龄期女性(25～45岁)，其中20%～30%患者表现为不孕，高达40%～60%患者表现为进行性痛经和慢性盆腔痛［19］ ，甚至出现抑郁和焦虑等精神症状［20］ 。其发病机制至今尚未明确，临床治疗常以雌激素抑制和手术切除异位病灶为主，因其复发率高，严重影响着患者健康及生活质量，给家庭乃至社会带来沉重负担。随着表观遗传学的发展，许多研究者发现ceＲNA机制在EMs的发展过程中具有重要的调控作用，通过ceＲNA机制调控异位子宫内膜细胞的生长、促进其发生EMT、诱导其转化为HUVEC且增强HUVEC的血管生成能力，从而导致异位内膜出现新生血管。另外，EMs病理过程中异常升高的雌激素还通过ceＲNA机制促进异位内膜生长。ceＲNA机制作为一种潜在的基因表达调控模式调控着EMs的发生发展，研究ceＲNA与EMs的关系可为开发新的治疗方法提供思路和科学依据，可以通过调控特定的ceＲNA或miＲNA的表达水平来影响异位内膜细胞的生长和侵袭能力，此亦可作为生物标志物用于EMs的早期诊断。未来研究应着重于验证不同ceＲNA轴之间的交叉对话，需进一步整合多组学数据，构建更完整的ceＲNA调控网络，并探索关键节点分子作为联合治疗靶标或诊断标志物的可行性，从而为EMs的精准诊疗提供新策略。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志2026年3月第42卷第3期