“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链的镜花水月：应从RCT结果中总结“正确理念”

糖尿病患者的心血管疾病风险比正常人高2~4倍。人类抗击糖尿病的历史，实质上就是与其大小血管并发症抗争的历史。

一提糖尿病，自然就离不开降糖治疗，而UKPDS研究也开创了降糖治疗降低心血管疾病风险的先河，奠定了降糖治疗减少冠状动脉疾病的理论基础。

UKPDS研究与较早的DCCT研究一起证明，无论在2型还是1型糖尿病，降糖治疗都能够减少心血管疾病的风险。

由此，还产生了“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链的理论。

西方研究者从UKPDS研究中磺脲类药物和胰岛素组的心肌梗死事件风险降低的P值为0.052 出发，开展了一系列降糖治疗降低心血管疾病的追梦试验。

但是，其后的ACCORD、VADT等“银发”人群系列研究没有证明糖化血红蛋白（HbA1c）降低到7% 以下有大血管获益，反而甚至还观察到增加了全因死亡。

医学界将这些老年人群研究的结论推广到全人群，使全球降糖策略从强调强化达标治疗转向以降糖安全为重点的个体化达标。

令人沮丧的是，后来的研究中用不产生低血糖也不增加体重的二肽基肽酶4 抑制剂（DPP-4i）也没有降低心血管疾病的风险。

这些著名大型循证试验均未证实严格的血糖控制能降低大血管病变的风险，使人们对“降糖治疗是否依然是2型糖尿病心血管并发症管理的核心”的概念心存疑虑。人们万般无奈地得出结论：降糖治疗能降低心血管疾病的风险没有证据。

更坏的消息是，罗格列酮增加心肌梗死风险的Meta分析促使美国食品药品监督管理局发布了一项新规则，要求所有新型降糖药物均要证明不增加心血管疾病风险后才能上市，致使罗格列酮很快退出了美国和欧洲市场，然后迅速蔓延到全世界。

这也使得2008年起全球糖尿病治疗格局较前发生了明显的变化，甚至为了回避心脑血管疾病的风险宁愿牺牲降糖。

当时医学界对降糖药物的要求不再是降低长期心血管疾病风险，而是不惹祸就行了。“糖化-氧化-动脉硬化”的理论几乎再无人问津。

思考再思考。人们逐渐领悟到：那些以临床硬终点为结局的随机对照临床试验（RCT）只能入选“银发”一族，否则仅仅数年的研究期限内不可能有足够的死亡和心脑血管终点事件发生。

而西方人群的肥胖又导致胰岛素的过多应用，正是这类降糖药物在老年人群诱发了大量严重的低血糖，后者增加了心脑血管疾病的风险。

糟糕的是，研究者又把在“银发”一族的发现推广应用到全体人群，并断言降糖治疗降低心脑血管疾病风险没有证据。

正是医学界“在短期就要得到硬终点结局”的盲目性使得诸多研究陷入了“水中捞月”的困境。而研究结果的误判，推动了欧美政府决策的失误。

“降糖治疗不能减少心脑血管疾病的风险”的提法甚至祸及UKPDS这一经典研究。

李教授指出，临床医师应该从RCT 结果中总结“正确理念”，并使之渗透到日常的临床工作中，让被医治患者的病情都得到改善，至少不受到“二次”伤害。

β细胞去分化-再分化理论：诱导“蜜月期”应成为新诊断2型糖尿病治疗的首要目标

过去认为，糖尿病是因为胰岛β细胞凋亡引起的，β细胞没有后备军。2型糖尿病自然病程最终的和唯一的途径就是β细胞死亡。

当时医学界对糖尿病的悲观估计是：这些2型糖尿病患者的β细胞出现了不可逆的和不可救药的衰竭，必须要补充和长期替代治疗。

肥胖和非肥胖的糖尿病患者都有明显的β细胞凋亡增加，这是事实，但是这种凋亡并不是β细胞完全被消灭。

已经有基础研究证据表明，无论体重正常还是肥胖，病程较短的2型糖尿病患者都还保留约50%的β细胞体积，而实际上有 30%的β细胞正常工作，血糖就可以维持正常。

新的证据还表明，β细胞能通过许多方式来避免不可逆的丢失，β细胞功能不良主要是“去分化”而不是β细胞死亡引起的。

新发2型糖尿病的主要缺陷是“沉默”的β细胞增加，是去分化的而不是存活的β细胞不足。

β细胞去分化是一种“自私”的行为，但是它保证β细胞能够继续存活，而非立即死亡。而“再分化”又使得“去分化”的功能不完美的β细胞重新变得完美，并能让血糖重新获得良好控制。

哥伦比亚大学Accili 教授认为，1997~ 2017年的糖尿病治疗是“远离糖尿病而非使之逆转”。他认为，2型糖尿病是缓慢起病，是高胰岛素需求激发，一部分糖尿病可以逆转为正常。

实践2型糖尿病蜜月期（honey moon或remission）概念的先驱者是一位以色列教授，他给 13 例新诊断的2型糖尿病患者用胰岛素泵强化治疗2周，结果有9例不用任何的降糖药物，血糖能够维持正常9~50个月。

而这个结果在中国及全球多项研究中得到了“复刻”。李教授等进行的多中心试验证明：新诊断2型糖尿病经短期胰岛素强化治疗后，获得 12 个月糖尿病“蜜月期”的几率为47.6%。

李教授指出，β细胞唤醒是糖尿病学界必须面对的话题，诱导“蜜月期”应该成为新诊断2型糖尿病治疗的首要目标。

这也是人类糖尿病治疗的一次大彻大悟，它对糖尿病患者获得良好的心血管结局将产生不可估量的影响。

糖尿病治疗理念再更新：减重+降糖，从关注血糖转向关注临床结局

2014年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，Steven E.Kahn教授提出，胰岛素抵抗先于β细胞功能衰竭而出现，胰岛素抵抗是β细胞功能衰竭的发动机。

最早出现肥胖和胰岛素抵抗，然后逐渐出现轻度的高血糖，再发展到糖尿病，最后出现糖尿病心脑血管并发症。

换言之，糖尿病患者的心血管疾病风险在糖尿病之前就发生了。胰岛素抵抗本身就会促进动脉粥样硬化，所以肥胖合并高胰岛素血症才是发生糖尿病和增加死亡的根源，减轻胰岛素抵抗给β细胞减负荷是缓解β细胞功能衰竭最有效的方法。

欧洲的研究已经证明生活方式干预减少体重10 kg可以使60% 的糖尿病患者恢复正常状态。

而有减重作用的降糖药物对糖尿病治疗理念造成了巨大的冲击。

许多研究都证明，既能降糖又能减重的药物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能显著降低心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和心血管死亡风险，全因死亡也显著下降。

另一类又降糖又减重的药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），这类药物显著降低了肾病的风险，还改善心力衰竭。

从此糖尿病治疗理念从关注血糖转向关注临床结局，即从刚治疗高血糖的时候就要关注血管并发症的结局，强调对心脑血管疾病和肾脏有良好影响的药物要优先使用。

此后，糖尿病治疗又发生另一个非常重要的变化—2021年Lingvay等提出减重是糖尿病治疗的首要目标。

这一改变的主要推手是手术减重能够使糖尿病患者的体重减轻超过15%，使许多患者摆脱了降糖药物治疗而维持血糖多年正常。

人们认识到肥胖的主要代谢并发症之一就是糖尿病，两者有共同的病理生理学机制。减重能够逆转2型糖尿病的基本代谢异常，甚至改变糖尿病患者的人生历程。

其实，医学界很早就意识到肥胖的危害，只是苦于没有强力有效的减重药物。而当前，新型降糖药物使血糖和体重同时达标成为可能，甚至使血压控制更加满意，实现了真的多重危险因素干预。

早期打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链仍是防治心血管疾病重要策略

2020年后FDA撤销了关于新型降糖药物在上市前强制性要求进行大规模的心血管结局临床试验（CVOT）以证明其心血管安全性的规定，原因是没有一项已知的CVOT发现缺血性心血管事件风险增加，相反还显示出降低心血管事件风险的获益。

新的糖尿病治疗指南随之指出：降糖治疗在规避心血管风险的同时不应忽视降糖治疗的获益。

认为随着一些新型降糖药物的问世，临床医师已有能力使很多患者在不增加低血糖风险和体重的情况下将HbA1c降到7.0%以下。在安全降糖成为现实可能的背景下，将大多数成人2型糖尿病患者的HbA1c目标值设定在7%~8%并不合理。

人们重拾信心：早期打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链仍然是2型糖尿病心血管疾病防治的重要策略。“降糖治疗依然是2型糖尿病心血管并发症管理的核心，是2型糖尿病管理的基石”这一理念不能动摇。

而这也得到了两项世界著名的糖尿病RCT长期随访结果的力挺：

UKPDS 研究40年随访结果显示，即使用胰岛素和磺脲类药物早期控制2型糖尿病患者血糖，40年后仍可降低10% 的全因死亡风险；大庆糖尿病预防研究30年随访显示，早期阻止糖尿病前期人群的血糖升高4年，其后20年间心脑血管事件显著减少。

这两项大型临床试验均表明早期强化控制血糖的“遗留效应”导致的心脑血管获益在干预期结束后多年依然存在。

总之时到今日，人们终于认清：糖尿病是以高血糖为突出特征的心脑血管疾病。糖尿病不是终身疾病，部分可以逆转。糖尿病大血管并发症可以被阻止，降糖治疗的作用不容忽视。糖尿病的管理治疗要关注血糖，更要关注结局。糖尿病的临床治疗要专注降糖，同时要专注减重。

李教授指出，在科学的道路上没有平坦的大道可走，需要不断地发现问题，解决问题。完美的糖尿病治疗的理念是在不断的探索和纠偏中形成的，这个探索之路艰难而曲折。

“大国无小事”，1/10000概率的不良结局若真的发生，在数以亿计的人群中就会伤害几万人。到那时再好的辩护都显得苍白无力，再好的治疗都会难以继续推行了。

李教授强调，医学指南决生死，武断盲从皆妄为。“敬畏生命，敬畏科学”，所有医者在艰难探索的实践中必须牢记在心。