作者：山西医科大学第三医院（山西白求恩医院、山西医学科学院、同济山西医院）骨科     宁勇睿

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其患病率随年龄增长而显著上升。患者常出现疼痛和关节活动受限等症状，可显著增加个体残疾率及社会医疗负担。OA是全关节结构的多组织退变，涉及软骨损伤、软骨下骨硬化、滑膜炎症、关节囊纤维化以及骨赘形成等病理改变，其分子病理机制也相当复杂。骨赘作为OA影像诊断依据中的一个典型表现，以往被视为OA的并发症，可能与关节活动受限、神经压迫及炎症反应等有关，因此可能成为具有潜在治疗价值的结构性靶点。目前，OA的药物治疗以缓解症状为主要目标，部分干预策略在软骨修复方面初显成效，但对骨赘的干预尚处于尝试阶段。近年的相关基础研究发现，转化生长因子-β（TGF-β）和Wnt信号通路、遗传调控及机械应力等因素可共同参与骨赘形成，是OA靶向干预策略的理论依据。本文通过对骨赘形成的分子机制及信号通路、潜在的OA干预靶点及相关药物等研究进展进行综述，可以构建以病理机制为主导的干预策略路径，从而推动OA研究从症状控制向组织结构干预方向演进。

骨赘形成的机制

TGF-β信号通路       TGF-β信号通路可以调控OA发病机制中的多个环节，其功能会受到受体类型及下游路径的影响。典型信号转导模式是通过活化激活素受体样激酶（ALK）5来启动Sma和Mad相关蛋白（Smad）2/3信号，从而维持软骨细胞稳态并抑制其向肥大表型转变；如果通过ALK1或ALK2/3途径激活Smad1/5/8轴，则会诱导软骨细胞肥大化及骨赘形成。在OA的病理状态下，ALK1/Smad1/5/8通路的异常激活可能是骨赘形成的核心机制之一。此外，骨形态发生蛋白（BMP）-2与ALK5结合同样可以激活Smad1/5/8路径，提示TGF-β与BMP信号之间存在协同与交互调节作用，且TGF-β路径发挥主导作用。研究发现，TGF-β可以通过Smad2/3依赖性路径诱导滑膜细胞上调Runt相关转录因子2（Runx2）、Ⅰ型胶原蛋白α1链等成骨相关因子，促进骨基质沉积。此外，活化的Wnt信号通路也能增强间充质干细胞（MSC）的成骨潜能，与TGF-β共同驱动骨赘结构的形成。

Wnt信号通路       大量研究证据表明，Wnt信号通路在软骨发育与骨赘形成中起核心作用。经典的Wnt信号通路由Wnt配体、Frizzled受体以及脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5/6结合启动，可以激活下游信号，从而启动级联反应。随后，由腺瘤样息肉病基因（APC）和轴蛋白（Axin）2个核心肿瘤抑制因子与糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）组成的复合体聚集至受体位点，可以抑制β-连环蛋白（β-catenin）的磷酸化、泛素化以及蛋白酶体降解，从而促使β-catenin在线粒体中积累并进入细胞核，再与T细胞因子/淋巴增强子结合因子（TCF/LEF）结合，就能调控多个下游Wnt信号靶基因的表达。在调控成骨细胞分化的过程中，Wnt与TGF-β信号通路存在显著串扰。TGF-β可以通过Smad3与β-catenin的相互作用激活Wnt信号，Smad3/4/β-catenin蛋白复合物也可促进β-catenin转运至细胞核。此外，BMP-2能够通过Smad1/5/8上调LRP5的表达，从而提升β-catenin活性，并进一步激活Wnt信号通路。由Wnt3a和Wnt1诱导信号通路蛋白1（WISP1）激活的经典Wnt信号传导可以抑制TGF-β下游的Smad2/3的磷酸化，同时增强Smad1/5/8信号，从而促进软骨细胞肥大化和骨赘形成，提示Wnt信号的过度激活可能成为OA的结构损伤机制。

炎症微环境        骨赘作为软骨退化后反应性骨修复的结果，其形成高度依赖于局部炎症的持续刺激。促炎因子不仅可以通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路来激活破骨细胞与成骨细胞，而且可以作用于软骨细胞，增强细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p65等信号，并提高基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、去整合素和金属蛋白酶与血栓形成蛋白5（ADAMTS5）等降解酶的水平，从而加速骨赘结构发育。局部炎症驱动的M1型巨噬细胞聚集以及滑膜组织形成结节样结构，亦在诱导局部骨化中发挥作用。骨赘形成依赖MSC的募集和成骨分化，炎症因子可以驱动成骨能力较高的滑膜MSC迁移至骨边缘区，而局部TGF-β与BMP-2等因子的高表达会进一步促使MSC向成骨细胞分化。Li等发现，持续性低浓度的肿瘤坏死因子（TNF）可以激活NF-κB和JNK，并诱导Wnt信号驱动成骨。因此，OA的持续性炎症状态会通过多条通路塑造骨赘发生所需的局部微环境，是推动骨结构重塑的重要因素。

遗传调控       脱氧核糖核酸（DNA）甲基化是调控成骨相关基因表达的核心机制之一。在OA组织中，Runx2等关键成骨调控基因的启动子区域甲基化水平会显著降低，可以解除其转录抑制并提升其表达水平，从而促进MSC向成骨细胞转化。Mashhadikhan等研究发现，Dickkopf-1（Dkk-1）和Wnt抑制因子1（Wif1）等基因会在成骨细胞分化中动态下调，从而诱导骨髓间充质干细胞（BMSC）向成骨细胞分化。组蛋白修饰在骨赘发生中亦可发挥关键作用。研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性增强会下调软骨生成相关基因，同时激活成骨基因的转录，从而加速MSC的成骨分化。组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）富集于SOX9启动子区域时，可显著抑制SOX9表达，从而推动软骨细胞向肥大终末状态转变，是骨赘形成中的重要抑制性修饰标记。

干预药物

常规药物      OA治疗中常用的非甾体抗炎药、透明质酸、富血小板血浆及糖皮质激素，主要通过调节关节内的炎症状态、增强润滑性能及减少滑膜渗出等方式来缓解症状。尽管长期应用上述药物可能影响软骨下骨代谢或滑膜环境，但尚无明确证据表明这些药物可直接抑制骨赘的发生。动物模型研究指出，尽管糖皮质激素可在短期内减轻软骨退变和局部炎症，且在部分实验中显示出抑制边缘骨化的潜力，但其长期使用存在风险，因此目前不宜作为干预骨赘形成的标准治疗策略。

OA修饰药物      近年来，OA修饰药物（DMOAD）的研发逐步从对症管理向干预OA的结构性进展转变。尽管大多数候选DMOAD聚焦于软骨保护，但其多靶点的干预机制亦赋予其调节骨赘形成的潜力。在动物模型和早期临床研究中，部分DMOAD已显示出显著的骨结构干预效应。lorecivivint（SM04690）可以抑制Wnt信号通路，负性调节滑膜MSC的成骨转化，从而限制骨赘发育。ALK5抑制剂SB-505124可通过调节TGF-β诱导的成骨样转录程序来限制骨赘区域软骨的肥大化和骨化。滑膜成纤维样细胞分泌的外泌体也具备调节软骨稳态和骨赘形成的作用。目前尚未发现可以有效逆转或抑制骨赘形成以减缓OA进展的DMOAD。

靶向干预TGF-β/Wnt信号通路的策略       骨赘形成过程高度依赖TGF-β与Wnt/β-catenin信号通路的激活状态。研究指出，干预TGF-β或Wnt信号通路可以显著削弱MSC的成骨潜能，从而延缓骨赘的生长。lorecivivint通过靶向抑制CDC样激酶2和双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A，可以间接降低β-catenin的活性，并调控软骨稳态和MSC的成骨分化路径。该药能够在动物研究中显著降低滑膜肥厚和骨赘区域结构异常的程度，并在临床前实验中展现出延缓软骨下骨硬化和骨赘扩大趋势的能力。

此外，多个实验性分子靶点药物对OA亦具有调控潜力。硬化蛋白（SOST）与Dkk-1重组蛋白作为Wnt信号通路的内源性拮抗剂，可以抑制边缘性骨形成。研究发现，SOST基因敲除动物的骨形成会显著增加，骨结构也会出现病理学改变。ICG-001作为基质细胞衍生因子-1α抑制剂，可以抑制人MSC中β-catenin、Axin2及Runx2等Wnt信号通路下游因子的活性，从而有效逆转成骨谱系偏移，并降低骨赘发生的可能性。Thielen等分别阻断ALK5/Smad、非受体型酪氨酸蛋白激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）和JNK通路的信号传导后发现，只有Smad通路抑制剂SB-505124可以显著阻断TGF-β刺激下的软骨细胞肥大因子的上调。Noggin作为内源性BMP信号通路拮抗分子，通过阻断BMP-2与TGF-β1协同激活的Smad信号轴，可以降低Runx2与碱性磷酸酶的表达水平，从而限制MSC的成骨进程。最新研究发现，核心结合因子β调节剂可联合调控Wnt/Yes相关蛋白（YAP）/TGF-β信号通路，重新规划MSC分化轨迹，限制内成骨的启动过程。

表观遗传调控药物       越来越多的研究表明，表观遗传因子可以调控滑膜来源的MSC的分化轨迹以及软骨细胞的终末成熟，从而显著影响骨赘的发生与发展。曲古抑菌素A（TSA）作为HDAC抑制剂，通过下调MAPK信号通路及Runx2和MMP-13等下游炎症介质，可以抑制HDAC在mRNA和蛋白水平的表达，从而有效减轻OA相关炎症。然而最新证据表明，TSA亦可上调Wnt5a/Wnt7a/β-catenin信号，并促进BMSC的增殖及成骨分化，提示其可能具有抗炎和成骨调控双重效应，但具体机制及应用安全性仍需深入研究。增强子同源物2（EZH2）抑制剂同样可以在调控骨赘结构中发挥重要功能。EZH2为H3K27me3的主要甲基转移酶，其高表达与SOX9沉默及软骨异常骨化密切相关。下调EZH2可以恢复SOX9的活性，从而减缓软骨内骨化过程。DNA甲基转移酶（DNMT）具有结构保护与抗骨赘形成的潜能，Dou等发现，DNMT3b可以调控miR-29b/Runx2轴，提示其在限制MSC成骨潜能中的重要作用。目前尚无公认的小分子药物可以直接激活DNMT3b并用于骨赘的临床干预，但10-11易位甲基胞嘧啶双加氧酶1等抑制剂已在实验模型中展现出优异的间接调节潜力。

抗炎药物      调控炎症相关信号通路已成为干预骨赘形成的重要策略。依赖性腺病毒（HDAd）介导的关节内基因治疗药物HDAd-白细胞介素1受体拮抗剂，几乎可以阻止发育初期小鼠的骨赘形成。依那西普作为TNF-α抑制剂，通过抑制HDAC7、Runx2及MMP-13等信号通路，可以促进软骨保护，并可能降低异常骨化的风险。抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的单克隆抗体（mAb）可以有效减轻OA模型动物的滑膜炎症反应，并可显著抑制骨赘增生。抗C-C趋化因子配体17（CCL17）mAb通过阻断C-C趋化因子受体4（CCR4）阳性细胞在滑膜中的募集，可以降低局部MMP-13等炎症因子水平并抑制成骨活性，从而减少骨赘形成。CCL17主要依赖其受体CCR4介导上述作用。长期应用抗GM-CSFmAb或抗CCL17mAb可能有助于缓解晚期关节疼痛并减缓关节结构破坏。氟吡酮是一种CCR2/CCR5双重拮抗剂，可以减轻滑膜M1型巨噬细胞的极化和局部炎症反应，有助于干预骨赘形成。T-5224作为口服小分子激活蛋白-1（AP-1）抑制剂，通过选择性抑制c-Fos/AP-1转录因子活性，可以降低MMP与Runx2的水平，并有效抑制白细胞介素1β诱导的MMP和多种促炎因子的上调，从而阻止软骨破坏和骨赘形成。

骨吸收调节药物       阿仑膦酸（ALN）作为广泛应用的双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞活性并下调骨赘区域成骨相关基因表达，从而干预骨赘的矿化过程。与对照组相比，ALN处理组的OA模型小鼠的骨小梁密度和数量均增加，而骨赘形成减少。蛋白激酶C（PKC）抑制剂Sotrastaurin通过阻断NF-κB受体活化因子配体（RANKL）/PKC/活化T-细胞核因子1（NFATc1）通路，可显著降低滑膜和骨赘区域的破骨细胞活性和骨沉积量，从而改善关节边缘结构。异甘草素可以通过多条信号通路来抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，从而减少炎性骨丢失。近期研究发现，异甘草素在保持OA小鼠软骨下骨结构完整性的同时，可以间接抑制TGF-β的释放，防止异常骨形成。地诺单抗（DS）作为临床常用的RANKL单抗，广泛用于骨质疏松症和类风湿关节炎的治疗。最新研究表明，DS可以有效抑制破骨细胞的活性和软骨细胞的凋亡，从而抑制OA相关的软骨下骨重塑和软骨变性。

中药        中药在OA多通路干预策略中展现出独特的治疗潜力，尤其在调控软骨下骨代谢、滑膜MSC的成骨分化及骨赘结构重塑方面提供了丰富的干预机制。白皮杉醇是来源于多种食物的羟基二苯乙烯类化合物，可以通过激活核因子红系2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路来抑制白细胞介素1β引起的NF-κB激活，从而抑制OA模型小鼠的软骨钙化、滑膜炎症以及骨赘生成。槲皮素作为天然黄酮类化合物，可以通过调控沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）/Nrf2/HO-1信号轴来缓解软骨细胞的铁死亡及氧化应激。在小鼠实验中，该化合物有助于促进软骨下骨结构的稳定，抑制骨赘生成，并改善骨小梁的空间结构。石松图恩可以通过抑制干扰素基因刺激因子（STING）/NF-κB通路来下调炎症因子水平，并改善软骨细胞的凋亡与衰老状态。在小鼠模型中，石松图恩对关节结构具保护作用，对骨赘新生则具有一定的抑制潜力。上述天然干预因子为OA结构性干预策略提供了新的研究方向。

结论

骨赘作为OA的重要结构性改变，由影像学标识逐渐转变为干预OA的生物靶点。复杂的病理微环境会给OA的治疗带来不确定性，因此有效调控骨赘修复与病理增生的平衡就成为治疗关键。OA靶向药物与中药复方联合应用，可能通过协同作用实现组织重构与功能恢复。然而，目前相关研究仍处于临床前阶段，干预窗口、患者分型及安全性监测体系等问题亟待解决。多靶点联合干预以及干预时点选择策略被视为未来的研究方向。深入理解OA演进与骨赘形成的机制，有助于推动临床干预措施的开发。

来源：国际骨科学杂志2026年1月第47卷第1期