异维A酸作为口服维A酸类药物，是重度及难治性痤疮的一线治疗选择。由于维A酸类可影响软骨内成骨及骨骺生长板功能，理论上存在导致骨骺早闭、线性生长停滞的风险。既往少数病例报告及小规模研究对此提出了警示，但缺乏大样本、对照良好的流行病学数据。本研究旨在利用全球多中心电子病历数据，明确儿科痤疮患者接受异维A酸治疗与成年身高之间的因果关系，以指导临床合理用药。

数据来源与研究对象

研究使用TriNetX 全球联合健康研究网络，该平台整合了101家医疗机构的约1.43亿例患者的电子病历数据。研究分析时间为2025年3月27日，纳入标准如下：

-年龄≥21岁；

-既往诊断为痤疮（ICD-10-CM: L70.0）；

-在≥21岁（2005年3月28日之后）有身高记录（LOINC编码：8307-1, 8306-3, 8302-2, 8301-4, 3138-5, 8308-9, 8305-5, 3137-7）；

-身高记录有效≥0 英寸。

暴露与对照定义

-异维A酸组：至少接受2次异维A酸（RxNorm 6064）处方，且两次处方间隔介于21天至4个月之间。

-对照组：接受口服多西环素（RxNorm 3640）治疗但从未使用异维A酸的痤疮患者。多西环素同样用于中重度痤疮，但目前认为不影响成年身高。

年龄分层与匹配

主要分析纳入：

-男性：治疗时年龄≤ 17岁；

-女性：治疗时年龄≤ 15岁。

上述界值基于健康青少年骨骺融合的中位年龄（Kvist et al. Acta Paediatrica 2021）。此外，研究进行了二次分析，将治疗年龄进一步限制在更早期（≤16岁、≤15岁、≤14岁、≤13岁），并按性别分层。

每个队列均按倾向性评分匹配，匹配变量包括：分析时年龄、索引治疗时年龄、种族及民族。匹配后各组基线特征均衡（见表1）。

结局指标与统计方法

-主要结局：最近一次记录的成年身高（英寸），组间比较采用t检验；

-次要安全性分析：比较两组中成年身高低于同性别均值2个标准差 的比例；

-显著性阈值：双侧p < 0.05，二次分析采用 Bonferroni校正。

基线特征

主要分析共纳入男性异维A酸组与对照组各 2259例（治疗时平均年龄约15.8岁），女性 各 641例（治疗时平均年龄约14.3岁）。倾向性评分匹配后，两组在种族、民族、分析时年龄（男性约25.8岁，女性约24.5岁）等协变量上均衡可比（表1）。

表1 主要队列基线特征

主要结局：成年身高比较

-男性：异维A酸组平均成年身高显著高于对照组，差异为0.19英寸（约0.48 cm）（95% CI: 0.02–0.36；p = 0.03）。尽管具有统计学显著性，但该差异绝对值不足0.5 cm，无临床意义。

-女性：异维A酸组平均成年身高略高于对照组（0.17英寸，约0.43 cm），但未达到统计学显著性（95% CI: -0.12–0.46；p = 0.24）。

表2 不同年龄分层患者成年身高比较结果

注：Bonferroni校正仅在二次分析中应用，主要分析（≤17岁男、≤15岁女）不校正。

二次分析（更早治疗年龄）

在所有限制治疗年龄更小的亚组中（男性≤16岁、≤15岁、≤14岁、≤13岁；女性≤14岁、≤13岁），均未发现异维A酸组与对照组之间成年身高的统计学显著差异。Bonferroni校正后所有p值均大于0.05（见表2）。

身材矮小比例

各队列中成年身高低于同性别均值2个标准差的个体比例相似，未见异维A酸组聚集性增高。

核心结论

本研究基于全球最大规模的真实世界数据（TriNetX），采用严格倾向性评分匹配及年龄分层分析，首次系统验证：儿科痤疮患者使用异维A酸对成年身高无临床意义上的不良影响。男性组中观察到的0.19英寸身高差异虽具统计学显著性，但其绝对值极小（<0.5 cm），不具临床意义；女性及所有更早治疗年龄亚组均未发现任何显著差异。该结论与同期发表的另一项基于罗切斯特流行病学项目（Rochester Epidemiology Project）的研究结果高度一致（Xu et al. JAAD 2025），进一步强化了证据等级。

机制探讨

异维A酸主要通过诱导成纤维细胞凋亡、抑制皮脂腺增殖发挥治疗作用。既往对骨骺影响的担忧主要源于维A酸类对软骨细胞的抑制作用，但本研究表明，在常规治疗剂量及疗程下，儿科患者尚处于线性生长期的骨骺并未受到足以影响最终身高的明显损伤。

局限性

1.剂量信息缺失：TriNetX数据库无法获取累积异维A酸剂量或每日剂量，因此无法评估剂量-效应关系；

2.生长速度无法比较：仅能获取成年后的单次身高，无法比较治疗期间的生长速率变化；

3.小样本亚组精度不足：限制在极低年龄（如≤13岁）时，样本量较小（男性仅51例），置信区间较宽，需谨慎解读；

4.混杂偏倚：回顾性设计无法完全排除“适应证混杂”（即更严重痤疮患者可能本身存在其他影响生长的因素）；

5.因果关系无法确立：观察性研究不能直接证明异维A酸与身高无因果关联，但大样本阴性结果提供了重要的安全性证据。