BLYS与APRIL均属于肿瘤坏死因子超家族成员，二者可与BAFF-R、跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（TACI）以及B细胞成熟抗原（BCMA）等多种受体结合，从而调控B细胞的存活、增殖与分化。在LN患者中，BLyS与APRIL常呈过表达状态，且其表达水平与疾病活动度呈正相关，提示二者在LN的免疫病理机制中发挥重要作用。

近年来，靶向B细胞的疗法已在自身免疫性疾病治疗中得到广泛应用，主要包括：靶向B细胞表面CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗、奥妥珠单抗）、靶向B细胞活化因子的生物制剂（如贝利尤单抗、泰它西普），以及信号转导抑制剂（如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂托法替布）（图2）。此外，多项研究已证实，针对APRIL与BLyS的靶向生物制剂治疗在LN中可取得良好的临床疗效，为改善患者预后提供了新的治疗策略。

图2 B细胞靶向治疗的相关靶点与药物

利妥昔单抗是一种含有鼠源和人源成分的第一代嵌合型抗体，奥妥珠是第三代全人源化抗CD20单抗。两者均靶向并清除CD20阳性B细胞，减少浆细胞、自身抗体产生及炎症反应。其机制是抗CD20单抗与B细胞表面CD20结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒性作用（CDC）及直接诱导凋亡清除B细胞，从而减少自身抗体、免疫复合物形成及肾小球损伤，改善肾功能。相比利妥昔单抗，奥妥珠单抗在狼疮肾炎治疗中具有潜在优势，包括全人源化结构（免疫原性可能更低）、增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及更直接的B细胞杀伤效应。

贝利尤单抗是一种重组的完全人源化IgG2λ 单克隆抗体，在BLISS-52和BLISS-76两项III期试验中，与安慰剂相比显著改善了活动性SLE患者的临床症状、血清学标志物及肾功能指标，且耐受性良好。贝利尤单抗的成功证实了阻断可溶性BLyS在SLE/LN治疗中的重要性，而其他药物的失败则凸显了靶点结合策略及临床试验执行层面的复杂性。

基于高质量临床试验和广泛临床实践的支持，2021年KDIGO指南推荐贝利尤单抗作为标准治疗的辅助药物。2024年，KDIGO指南进一步强调其在LN诱导缓解和维持治疗中的作用，推荐用于肾脏复发或肾衰竭高风险患者，建议治疗持续时间超过2.5年。以贝利尤单抗为代表的BLyS靶向治疗在SLE和LN中具有良好的疗效与安全性，早期联用贝利尤单抗有利于狼疮患者多维获益，凸显了BLyS通路在SLE及LN发病中的关键作用及其治疗潜力。

BION-1301（Zigakibart）是一种靶向APRIL的新型人源化单抗，目前正处于临床试验阶段，主要用于IgA肾病（IgAN），有望获批上市。该药亦可能应用于其他APRIL相关疾病，如LN。

阿塞西普（Atacicept）是一种由TACI胞外配体结合域与人IgG Fc段组成的融合蛋白，可阻断APRIL和BLYS与其受体的相互作用。目前阿塞西普获得了美国食品药品监督管理局（FDA）优先评审资格，几项研究已证实其用于中重度SLE患者复发预防与治疗的疗效及安全性，但其临床价值仍需更多试验进一步验证。

泰它西普（Telitacicept）是由中国自主研发的创新药，由TACI胞外可溶结构域与人IgG Fc段组成，为全球首款、同类首创的重组BlyS/APRIL双靶点的新型融合蛋白，其TACI结构域可结合并中和B细胞活化分子BlyS与APRIL，从而抑制过度活化的B细胞及浆细胞，减少自身抗体产生。与单靶点贝利尤单抗相比，泰它西普的双靶点机制具有更广泛的抑制效应，理论上更利于控制自身免疫病进展。该药经皮下注射给药，推荐剂量为160mg/次。多项针对SLE及狼疮肾炎的临床研究已证实泰它西普良好的治疗效果。

波维他西普（Povetacicept，ALPN-303）是一种新型APRIL和BLYS双重拮抗剂，具有增强的生物学活性。细胞研究显示，与传统TACI-Fc融合蛋白及特异性APRIL/BLYS抑制剂相比，波维他西普能更有效地抑制APRIL和BLYS活性，进而阻断B细胞增殖、分化及免疫球蛋白（Ig）分泌。多项动物实验已证实其在LN中的疗效：显著提高生存率，减少蛋白尿和抗dsDNA抗体滴度，改善血尿素氮水平，并有效抑制肾小球肾炎及肾脏Ig沉积。基于RUBY-1研究的初步药效学数据，波维他西普每四周一次的给药方案较传统BAFF/APRIL抑制剂具有更强活性和更高便利性。这些发现提示，波维他西普有望成为SLE和LN等自身免疫性疾病的有效新选择。

LN的发病机制涉及多个与B细胞异常相关的致病环节。中枢及外周免疫耐受机制的异常可导致自身反应性B细胞产生。在异常的T-B细胞相互作用下，这些B细胞表现出存活时间延长、体细胞高频突变增强以及类别转换重组增加，从而增强浆细胞的致病性、分化能力及存活能力。上述过程受多种关键B细胞因子上调的调控，包括BLyS、IL-6和IL-21等。这些因子的上调进一步促进B细胞活化及抗体产生，从而加剧自身免疫反应与疾病进展。在循环及组织浸润的B细胞亚群中，B细胞异常主要表现为外周浆细胞和记忆B细胞增加，同时初始B细胞减少。记忆B细胞存在FcγRIIb表达下调，导致其再激活阈值降低，使其在遇到抗原或炎症信号时更易被激活。尽管这类记忆B细胞增殖率较低，但对常规免疫抑制药物具有抵抗性，因此在疾病复发时更易被重新激活，进而产生大量自身抗体并加重疾病症状。上述异常机制共同促进LN的发生与进展。

鉴于BLyS和APRIL是LN免疫病理发生过程中的核心介质，以二者为治疗靶点是一种合理的新策略。针对该通路的治疗性干预，标志着从广泛免疫抑制向精准医学的范式转变。贝利尤单抗是一种中和可溶性BLyS的单克隆抗体，已在多项III期临床试验及真实世界研究中证实其能够显著减少肾脏复发、降低蛋白尿。基于此，2024年KDIGO指南将其纳入推荐，用于高危LN患者的诱导缓解及维持治疗。然而，由于贝利尤单抗仅靶向可溶性BLyS，膜结合型BLyS及APRIL信号通路仍保持完整，这或许可以解释为何部分患者（尤其是那些存在残余浆细胞活性及APRIL介导的免疫球蛋白持续产生者）对该药的疗效反应不完全。

在此背景下，双重BLyS/APRIL抑制剂提供了一种更具机制优势的治疗策略。泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，通过同时中和BLyS与APRIL两种细胞因子，发挥更广泛的免疫调节作用。来自中国SLE队列的临床数据显示，与安慰剂相比，泰它西普可显著提高SRI-4应答率、降低SELENA-SLEDAI评分，且安全性良好，不良事件主要为轻至中度的上呼吸道感染^[2]。北大赵明辉教授团队一项真实世界研究表明.额外接受泰它西普治疗的LN 患者表现出更好的疾病缓解，特别是对于 V 型 LN 和蛋白尿≥3 g/天的患者，在临床实践中具有良好的安全性^[3]。临床前研究表明，与选择性BLyS抑制剂相比，泰它西普的双重阻断作用能更有效地抑制免疫球蛋白分泌细胞，从而可能对APRIL驱动的IgA/IgG产生及浆细胞寿命（两者均为LN发病机制中的关键因素）提供更强的抑制作用。

新兴药物进一步优化了这一双靶点策略。波维他西普是一种经工程化改造、具有更高亲和力的Fc融合蛋白。在鼠类LN模型中，该药可显著减少自身抗体及肾小球免疫球蛋白沉积，其效果优于传统的TACI-Fc构建体。此外，其延长的半衰期支持每月一次给药，较每周给药方案更具便利性。另一方面，以BION-1301为代表的特异性APRIL抑制剂已在IgA肾病中显示出治疗潜力，但其在以APRIL驱动为主的LN亚型中的潜在应用仍有待临床验证。

未来的研究需重点关注以下几个关键问题。首先，患者对治疗的反应存在显著异质性。识别有效的预测性生物标志物——如基线高BLyS/APRIL水平、特定自身抗体谱（如抗dsDNA抗体、抗C1q抗体）或肾脏基因表达特征——对于实现患者分层至关重要。其次，尽管现有生物制剂可靶向BCMA，但组织中驻留的长寿命浆细胞可能仍能逃避免疫攻击。联合蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）或抗CD38抗体的组合策略值得进一步探索，双靶点CAR-T同时靶向CD19+B细胞和BCMA+长寿浆细胞，从根源“翻新”免疫生态或更新细胞池。第三，优化联合治疗策略至关重要，尤其是在难治性病例中。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐在无反应者中使用利妥昔单抗，提示B细胞清除疗法与BLyS/APRIL阻断之间可能存在协同效应。未来有必要开展临床试验，评估贝利尤单抗或泰它西普联合抗CD20疗法的疗效。最后，长期安全性监测势在必行，特别是考虑到APRIL在血管免疫炎症及肠道免疫中的生理作用。