来源：IBD Daily

工业化进程深刻改变了食品生产与膳食结构，导致人群中膳食纤维摄入量普遍下降。流行病学证据表明，膳食纤维摄入不足与炎症性肠病 (IBD) 等慢性炎症性疾病的风险增加密切相关。然而，纤维种类繁多，不同来源的纤维对肠道菌群和宿主健康的影响存在显著差异。例如，菊粉纤维可被菌群发酵产生短链脂肪酸 (SCFA)，增加菌群密度，却可能加剧DSS诱导的结肠炎；而车前子纤维虽不依赖SCFA，却可通过FXR胆汁酸受体发挥保护作用。小麦纤维曾是人类饮食中纤维的重要来源，但精加工导致其摄入量大幅减少。目前，小麦纤维如何影响肠道炎症及其具体机制尚不明确。本研究旨在探究小麦纤维对DSS诱导结肠炎的保护作用，并揭示其是否通过菌群及代谢产物调控肠道巨噬细胞功能，从而减轻炎症。

研究采用6周龄C57BL/6小鼠，分别饲喂标准谷物饲料 (GBC)、低纤维饲料 (LF，含5%纤维素) 或添加小麦纤维 (WF，总纤维约15%) 的成分限定饲料，1周后予2.5% DSS饮水诱导结肠炎。通过体重、粪便潜血、粪便性状计算疾病活动指数 (DAI)，并检测结肠长度、脾脏重量、组织病理学评分及炎症因子表达评估结肠炎严重程度。研究者采用抗生素处理、无菌小鼠及限菌 (ASF) 小鼠模型验证菌群依赖性；通过16S rRNA测序和qPCR分析菌群组成。此外，研究者还通过流式细胞术分析结肠固有层免疫细胞；分离结肠巨噬细胞进行代谢分析和RNA测序分析。采用粪便上清或纯化代谢物体外处理骨髓来源巨噬细胞 (BMDM)，观察其极化及代谢表型，并将处理后的BMDM过继转移至受体小鼠验证功能。通过非靶向代谢组学筛选WF与Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta) 协同产生的关键代谢物，并在体内外验证其作用。

➤小麦纤维独立于SCFA、IL-22及FXR通路，显著减轻DSS诱导的结肠炎

为评估小麦纤维对肠道炎症的影响，研究将C57BL/6小鼠从标准谷物饲料 (GBC) 切换至低纤维饲料 (LF，含5%纤维素) 或添加小麦纤维的饲料 (WF，总纤维约15%)，1周后给予2.5% DSS饮水诱导结肠炎。结果显示，LF组小鼠结肠炎最为严重，表现为体重显著下降、DAI升高、结肠明显缩短、脾脏肿大及组织病理学评分升高。相比之下，WF组小鼠仅出现轻度结肠炎，其体重下降、DAI评分及结肠缩短程度均显著低于LF组，甚至优于GBC组。进一步检测结肠炎症因子表达发现，WF组小鼠的表达水平显著低于LF组，提示WF具有免疫调节作用。机制探索方面，WF并未提高盲肠丁酸水平，仅轻度升高乙酸；添加抑制SCFA产生的啤酒花β酸不影响WF的保护效果，说明其保护作用不依赖SCFA。同时，WF未诱导IL-22表达，且在FXR基因敲除小鼠中仍能减轻结肠炎，排除了IL-22及FXR通路的参与。综上，WF通过非SCFA、非IL-22、非FXR的机制独立保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎。

图1WF可保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎

➤小麦纤维维持菌群多样性，且B. theta是介导保护作用的关键菌种

为明确菌群是否参与WF的保护作用，研究对小鼠粪便进行16S rRNA测序及qPCR分析。结果显示，LF饮食导致菌群α多样性显著下降、β多样性发生明显偏移，而WF饮食虽未增加总菌量，但有效维持了α多样性，并显著改变菌群组成。在属水平上，WF富集了多种具有碳水化合物代谢能力的细菌，尤其显著维持了B. theta的丰度，同时进一步增加了由LF饮食诱导升高的Akkermansia muciniphila (A. muc)。抗生素清除菌群后，WF对结肠炎的保护作用完全消失，证实其保护依赖于菌群。为进一步验证特定菌种的功能，研究采用限菌 (ASF) 小鼠模型。ASF小鼠本身不携带B. theta或A. muc，WF饮食不能保护其免受DSS结肠炎。当在ASF小鼠中单独定植B. theta后，WF饮食重新恢复了保护作用，表现为体重下降减轻、DAI降低、结肠长度及组织病理学改善；而定植A. muc虽有一定效果，但显著弱于B. theta。此外，B. theta的丰度与膳食纤维摄入呈正相关，进一步支持B. theta是WF发挥抗结肠炎作用的关键介导菌。

图2WF诱导的肠道菌群多样性对结肠炎保护作用具有必要性，且B. theta足以介导该保护效应

➤小麦纤维通过诱导M2型巨噬细胞极化并重塑其代谢表型发挥保护作用

为探究WF保护作用的细胞机制，研究采用流式细胞术分析结肠固有层免疫细胞。结果显示，在常规小鼠中，WF饮食显著降低了M1型巨噬细胞 (CD86⁺)、炎性单核细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的绝对数量与比例，同时增加了M2型巨噬细胞 (CD206⁺) 及CD103⁺CD11b^-树突状细胞的丰度，从而使M1/M2比值显著下降，提示肠道炎症基调向抗炎方向转变。在ASF小鼠中，WF单独不能诱导上述巨噬细胞变化；只有在同时存在WF和B. theta时，M2型巨噬细胞才明显增加，M1/M2比值降低。进一步分离结肠F4/80+巨噬细胞进行代谢分析发现，来自LF喂养小鼠的巨噬细胞表现为高细胞外酸化率 (ECAR)，即依赖糖酵解，这是促炎M1型巨噬细胞的代谢特征；而来自WF喂养小鼠的巨噬细胞则表现为高氧消耗率 (OCR)，即依赖氧化磷酸化，这与抗炎M2型巨噬细胞一致。当用DSS处理小鼠的粪便或结肠上清刺激巨噬细胞时，WF来源的巨噬细胞仍能维持较高OCR，仅轻度向ECAR偏移，显示其对炎症刺激具有较强的代谢韧性。转录组分析进一步证实，WF可部分逆转LF诱导的巨噬细胞基因表达变化，恢复122个与免疫应答、细胞应激及伤口愈合相关的基因表达，这些基因多参与M1/M2极化调控。

➤小麦纤维驱动的菌群代谢物可直接训练巨噬细胞，过继转移后减轻结肠炎

为验证WF是否通过可溶性代谢物影响巨噬细胞，研究收集LF及WF喂养小鼠的粪便上清 (FS)，体外处理BMDM。结果显示，与LF-FS相比，WF-FS处理可显著降低LPS刺激下BMDM的M1/M2比值及IL-6分泌，并诱导代谢表型从糖酵解向氧化磷酸化转变，与体内结肠巨噬细胞变化一致。为进一步证明这些代谢物训练的巨噬细胞具有抗炎功能，研究将LF-FS或WF-FS处理的BMDM (CD45.1⁺) 经腹腔过继转移至LF饮食的受体小鼠 (CD45.2⁺)，随后进行DSS处理。结果发现，接受WF-FS训练BMDM的小鼠，其体重下降、DAI评分、结肠缩短及组织病理学评分均显著优于接受LF-FS训练BMDM的小鼠。流式检测显示，约10%的过转移植细胞 (CD45.1⁺) 可在受体结肠中被检出，提示这些巨噬细胞能够归巢至肠道并在炎症环境中存活。上述结果表明，WF通过菌群代谢产生的可溶性代谢物对巨噬细胞进行“训练”，使其获得抗炎表型，并能过继转移以减轻结肠炎。

图3B. theta恢复了结肠中与小麦纤维相关、依赖微生物群的巨噬细胞表型

➤异嗪皮啶是WF与B. theta协同产生、训练巨噬细胞的关键代谢物

为鉴定WF-B. theta协同产生的具体代谢物，研究对ASF小鼠 (有无B. theta定植、饲喂LF或WF) 的粪上清进行非靶向代谢组学分析。主坐标分析显示，WF与B. theta共同存在时，代谢谱发生显著偏移。通过差异筛选，共发现9种代谢物仅在WF+B. theta组中显著升高，排除亲水性无已知转运体的物质后，剩余7种候选物。其中，异嗪皮啶和N,N-二甲基鞘氨醇 (DMS) 升高最为显著，且绝对依赖WF与B. theta的同时存在。体外BMDM极化实验表明，异嗪皮啶可显著降低LPS刺激下的M1/M2比值，而DMS无此作用。在体内，给LF饮食小鼠灌胃异嗪皮啶 (40 mg/kg，隔日一次) 可部分模拟WF的保护效果，减轻DSS结肠炎；而腹腔注射DMS无保护作用。此外，异嗪皮啶处理可诱导结肠巨噬细胞及BMDM的代谢表型向WF样氧化磷酸化转变。最后，将异嗪皮啶预处理的BMDM过继转移至受体小鼠，同样能显著缓解结肠炎严重程度。值得注意的是，使用鞘脂合成缺陷的B. theta (SPT基因敲除株) 定植ASF小鼠后，WF的保护作用部分减弱，提示DMS可能间接参与，但异嗪皮啶是直接训练巨噬细胞并介导保护的核心效应分子。

图4小麦纤维来源的代谢物训练巨噬细胞介导结肠炎保护作用

此项研究揭示了小麦纤维通过依赖菌群 (尤其是B. theta) 产生特定代谢物 (如异嗪皮啶)，重编程结肠巨噬细胞能量代谢，诱导其向M2型抗炎表型极化，从而减轻DSS诱导结肠炎的新机制。该作用不依赖于经典的SCFA、IL-22或FXR通路。研究结果提示，现代食品加工中去除了小麦中的纤维成分，可能增加了IBD的发病风险；而补充小麦纤维或通过菌群代谢产生的活性小分子，有望成为预防或辅助治疗IBD的新策略。