作者：中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院骨科中心     刘瑞堂

长久以来，恶性骨肿瘤给患者造成了极大的痛苦，他们往往面临大型手术甚至截肢，即便如此，患者的5年生存率仍然较低。近年来，除手术以外的一些新型疗法，如微波疗法、磁疗、光疗等不断被发现，为骨肿瘤的治疗提供了更多的选择。光热疗法（PTT）需要提前在肿瘤部位植入光热剂（PTAs）来达成光照后温度达标而不灼伤皮肤的目的；然后利用近红外光（NIR）等光源照射，引起PTAs温度升高并且保持在41℃~60℃，由此对肿瘤组织造成不可逆损伤。由于肿瘤细胞处在应激状态下，对热量更加敏感，所以温度的升高主要造成肿瘤细胞死亡，基本不会伤及周围正常组织的细胞。另外，具有催化活性氧（ROS）生成作用的光动力疗法（PDT）往往和PTT同时发挥作用。实际上，PTT已广泛应用于许多实体瘤的临床治疗，如食管癌、皮肤癌等。而通过口服和直接注射的方式引入PTAs并不能满足长效、靶向的需求，为了解决这些问题，学者们尝试将PTAs引入载体中。Wang等将PTAs负载到金属支架上，既可解决晚期食管癌造成的食管狭窄，又能起到治疗作用。同样地，对于骨肿瘤的治疗，无论是手术治疗还是局部注射，更加离不开植入材料，于是，将PTAs负载到相应的材料中便成了共识。

生物陶瓷

几十年来，生物陶瓷因接近人体硬组织的机械性能和耐腐蚀性而被广泛运用在骨组织和口腔修复领域。如今，经过加工改性的生物陶瓷不再单一地充当填充材料，更多是发挥治疗作用。在生物陶瓷内添加PTAs既可发挥光热效应，又能加快缺损部位的骨生成。Zhang等通过“原位水热法”将具有光热转换能力的MoSe2负载到白硅钙石陶瓷表面，经过NIR照射后温度可上升到50℃以上，对MG63和HeLa细胞均有灭活效果，并且可以促进成骨分化。为了简化制备工艺和延长PTT的疗效，Wang等在制作生物陶瓷的同时添加镁粉，运用“镁热还原法”最后制得光热效果良好的黑色含镁硅酸钙（BMCS）陶瓷，湿态陶瓷经NIR（808nm，0.3W·cm-2，15min）光照温度也达到了52.5℃；细胞实验中，经BMCS生物陶瓷联合NIR照射后，LM8细胞的相对活力下降到0.98%；动物实验中，BMCS生物陶瓷+NIR组治疗的小鼠骨肉瘤几乎完全被抑制。因为含有成骨作用的镁、硅、钙元素，BMCS陶瓷具有更加优异的促骨生成和分化的能力。这种“实心”的有色陶瓷大大延长了其发挥光热疗法的时间，避免了有效成分流失后重新植入。

此外，多功能生物陶瓷还可以和其他材料联用，以克服脆性较大的问题。近期，Tang等同样利用原位水热法在钛合金支架表面镀上了含铁的钛酸钡陶瓷，这种材料具有良好的抗压强度和弹性模量。复合支架植入小鼠体内后，经NIR照射3min即可达到50℃，HE染色下也观察到了大面积死亡的骨肉瘤细胞。最后，他们还证明了骨周围毛细血管网的密度增加是由压电效应造成的。另外，一种缺氧位陶瓷已经被证实可以将光能转化为热能和ROS，具有防止肿瘤复发的作用。虽然生物陶瓷已经在临床上运用多年，但经过修饰加工后的多功能生物陶瓷仍是一种非常有前途的材料。虽然生物陶瓷已经广泛应用于临床和科研当中，但仍有一些缺点需要克服，如通过3D打印时难以控制浆料流变性能、难以打印定制结构外形、抗裂抗碎能力不足等。理想的骨肿瘤光热疗复合材料见图1。

生物玻璃

广义上讲，生物玻璃也属于生物陶瓷，在骨组织工程领域同样十分重要。与单一陶瓷相比，它拥有更好的生物相容性和成骨特性。大多生物玻璃采用了溶胶凝胶法制备，在玻璃支架中负载PTAs也可发挥光热作用。Lu等先通过溶胶凝胶法制作了一种介孔玻璃微球，然后用硅酸钙使微球交联成支架，再将具有光热和磁性效应的SrFe12O19纳米粒子负载其中，得到一种光热抗肿瘤和磁性成骨的多功能支架。体外实验中，相应的MG63细胞死亡率比空白玻璃组高出30%；增加每日照射次数后，MG63细胞活性比单次照射组降低了一半左右。另外，其降解速率与成骨效果相匹配，可以满足肿瘤术后骨缺损的修复。此外，纳米维度的玻璃粒子细微的尺寸赋予了其广泛的拓展功能。Singh等同样运用溶胶凝胶法制作了一种纳米玻璃颗粒，经过APTES（一种玻璃纤维处理剂）处理后，在玻璃纤维网络中出现了碳点，材料本身具有了PTT/PDT功能。负载抗肿瘤药物后，这种纳米玻璃颗粒同时可发挥抗癌传递、三模成像和PTT/PDT综合疗效。Wang等制作了由京尼平交联的PTT明胶，将明胶引入玻璃纤维中，赋予了材料可变形性，满足了微创手术的需求。然而，像生物陶瓷一样，生物玻璃也有一定的局限性，主要体现在玻璃的制作过程中，如制备程序繁琐、量产不足、烧结温度过高等。

水凝胶

凭借良好的载药能力和生物相容性，水凝胶几乎可以作为所有系统的药物载体。在肿瘤的光疗领域，PTAs被添加到水凝胶中，即可通过PTT/PDT效应灭活肿瘤细胞，又能降低PTAs的毒副作用，某些可注射水凝胶同时还满足了无创治疗的要求。

普通多功能水凝胶      在骨肿瘤的PTT研究中，各种水凝胶在促进PTAs多功能效应上发挥了重要的作用。与生物陶瓷相比，水凝胶具有更优异的降解性，分解后释放的药物更容易达到抑制肿瘤增殖的浓度。Liu等利用紫外光诱导聚合和席夫碱反应将右旋糖酐引入水凝胶中，形成了一种“双网络”结构、稳定释放药物的水凝胶；然后加入具有光热效应的聚吡咯和抗肿瘤药阿霉素，制成了双路径抗肿瘤水凝胶。在NIR（808nm，0.6W·cm-2）照射下，这种水凝胶温度达到了51.5℃。为了验证这种水凝胶的降解性，他们以4种液体（H2O2、PBS、DMEM、CBS）作为缓冲液，35d后，水凝胶的降解率都在50%左右，这证明了水凝胶良好的降解性。随后他们测试了PTT联合化疗对143B细胞的灭活效果，结果肿瘤细胞活力下降到（8.7±6.0）%，而单独PTT和化疗组肿瘤细胞活力仅下降至（48.1±5.5）%和（65.5±8.3）%。这表明“PTT+化疗”的联合疗法对骨肿瘤的杀伤是有协同作用的，而这种疗法的成功，很大程度上归因于水凝胶良好的降解性。此外，良好的降解性还会释放一些PTAs的隐藏功能。Ying等将铁元素包封在水凝胶中，然后注射到肿瘤部位，经NIR照射后，局部温度上升到了52.9℃，并且随着水凝胶的降解，铁被释放出来。铁元素不但具有PPT效应，还可以将肿瘤酸性微环境中的H2O2催化为ROS（经NIR照射后有加强趋势，即PDT）。值得注意的是，其他载药材料由于降解速率非常慢，即使药物本身具有PDT活性，释放出的药物浓度也不足以起到治疗效果。所以，水凝胶良好的降解性使其成为了双效光疗中的完美载体。

温敏水凝胶      传统水凝胶虽然具有比较理想的释药能力，但是在常温下（25℃）往往呈胶冻样，体温（37℃）时溶为液态，不仅导致药物扩散，也影响了光热效果。温敏水凝胶是一种逆温度溶化的水凝胶，在低温下呈液态，温度升高时反而失去流动性。可以通过调节温敏水凝胶的浓度，将其成胶温度控制在操作环境和人体内环境温度之间，既方便注射，又保证了药物的局部留存。壳聚糖是一种天然聚合物，具有随温度和pH变化发生凝胶-溶胶反应的特点。壳聚糖水凝胶的交联机制涉及到其内部链与链之间氢键数量的增加以及静电排斥力和疏水相互作用的减少。Li等设计了一种载有黑鳞纳米片的壳聚糖温敏水凝胶，室温下呈液态，在37℃下保持10min即失去流动性，保证了水凝胶体系在体内局部留存。而且这种凝固状态下的水凝胶经NIR（808nm，1.0W·cm-2）照射后温度迅速升到了56.3℃，较黑鳞水溶液具有明显的光热转化优势。这种温差可能是因为凝固态的水凝胶为内部的PTAs提供了保温作用。另外，壳聚糖温敏水凝胶也可发挥PTT/PDT双效作用。Wang等通过再沉淀法制作了一种新型PTAs（T8IC纳米颗粒），与壳聚糖水凝胶混合后形成的多功能水凝胶，具有良好的光热转化能力和催化ROS生成的作用。这种方式不但优化了操作性和靶向性，还提高了NIR的利用率，对肿瘤和细菌都起到了更高效的杀伤作用。

刚性水凝胶     如上文所述，由于水凝胶是一种柔性材料，所以在骨相关疾病中单一使用只能起到治疗作用，而没有支撑效果。为了解决这一问题，有学者将其负载到其他刚性支架上，材料整体获得了抗压能力。Li等受贻贝启发，将负载黑鳞的水凝胶通过邻苯二酚黏附到聚醚醚酮支架上。他们发现，支架经过NIR照射后不仅温度升高，还升高了环境中的ROS，说明这种水凝胶涂层也发挥了PTT/PDT双效作用。Huang等则直接对水凝胶进行改性，通过引入N-丙烯酰甘氨酸提供刚性，制作一种掺杂MoS2（光热剂）和Gd（成骨剂）的水凝胶；再添加甲基丙烯酸明胶改善水凝胶的降解性，最终形成了一种硬度和降解兼备的多功能水凝胶，并且可以通过调节N-丙烯酰甘氨酸和甲基丙烯酸明胶的比例来确定材料的抗压强度和弹性模量。另外，水凝胶联合NIR（808nm，1.0W·cm-2）作用于GM63细胞时，细胞活力仅剩20%，肿瘤细胞凋亡率达到了83.5%。虽然这种水凝胶的光热转化效率比MoS2（47.2℃）水溶液略低，但并未影响其抗肿瘤的效果，这也为水凝胶在骨相关疾病领域的应用开拓了思路。值得一提的是，不同水凝胶也有各自的缺点，如普通水凝胶在体内温度（37℃）时无法凝固，易随体液流失；温敏水凝胶虽然在常温下可注射，但缺乏力学性能，稳定性也较差；刚性水凝胶则失去了可注射性。

微球

对于疾病的长期治疗而言，选择一种可以稳定、持续释放的药物递送体系尤为重要。传统骨科植入材料存在无法降解或降解速率难以控制的问题，可能导致内部药物突释，后期药物释放无法满足肿瘤治疗的浓度。微球是一种高比表面积的微型载药材料，与水凝胶相似，都拥有良好的降解性和生物相容性，最重要的是可以做到缓释和控释。Shen等以单宁酸和Cu2+作为PTAs，选择海藻酸钠作为底物，以京尼平为交联剂制备了一种微球。在经过NIR照射后，载药微球迅速升温到50℃以上，达到了治疗温度，同时Cu2+的稳定释放也加强了治疗效果。另外，在微球中加入促成骨成分还可以修复骨肿瘤造成的骨质破坏。Liu等进一步将PTAs碳化钛和羟基磷灰石通过“一步共混发”包埋在微球中，制作了一种光和pH双重响应的多功能微球。在NIR和肿瘤酸性微环境中，这种微球都会加速释放药物，因此，在肿瘤切除术后注射此微球可同时消融残余肿瘤和修复骨缺损。微球和常规的水凝胶相似，注射到体内后也可能随体液流失，对微球的缓释效果大打折扣。通过和其他材料联用可以弥补微球的不足。Tan等设计了一种负载IR820和姜黄素的微球，再与甲基纤维素水凝胶混合，形成了集PTT、化疗、缓释和可注射性于一身的温敏水凝胶。这种复合材料在注射入肿瘤组织后失去流动性，经NIR照射后温度稳定在52℃左右，并且在整个治疗过程中（17d）都检测到了姜黄素的存在。这种既可以固定微球，又不影响缓释效果的方法在复杂骨病的治疗中显示出了适用性，为未来骨肿瘤及相关病变的管理提供了参考。然而，微球降解过程也有些问题值得注意，即微球的降解并非绝对均匀，不同粒径、材质的微球降解也各不相同；并且一些材质的微球（如聚乳酸）降解后易形成酸性环境，进而造成局部炎症。

骨水泥

与生物陶瓷等支架相比，骨水泥同样有良好的支撑作用和更方便的填充效果，可以通过微创手术引入骨缺损部位。在骨肿瘤切除术后，骨水泥经常被用作骨缺损部位的填充材料，因此，在骨水泥内加入PTAs也能起到良好的PTT效果。Hou等制作了一种含钕和白磷钙的磷酸三镁骨水泥，固化到第3d抗压强度达到90MPa，已经达到了人体皮质骨的强度。光热转化方面，经过NIR照射后，复合骨水泥温度上升到48.9℃，在体内外实验中都表现出了良好的抗肿瘤效果。为了提升PTAs的光热响应效率，Qu等设计了一种含有金属有机框架（MOF）的骨水泥（Co-TCPP/CPCs）用于肿瘤骨缺损的微创治疗，这种二维的MOF纳米片对光的响应速率更快、转换效率更高。研究表明，在低功率NIR（808nm，0.4W·cm-2）、低浓度（1%Co-TCPP/CPC）下温度就达到了71℃，再减少PTAs的浓度即可用于骨肿瘤的治疗。另外，加入Co-TCPP明显提高了CPC的抗压强度（从17.7MPa到30.5MPa）。值得注意的是，与高强度相对应的是低降解性，在目前诸多的研究中，骨水泥与大多数支架一样，无法释放出足够浓度的药物，因此无法实现PTT/PDT协同效应。结合上文提到的策略，笔者提出假设，在骨水泥中加入适量的明胶或微球，也许可以达到释放药物的目的。骨肿瘤光热疗中常见复合材料的特点见表1。

总结和展望

光热复合材料的不断改进在很大程度上推动了骨肿瘤PTT的发展，这使得PTT可能成为临床上替代化疗的方法。然而，当前的植入方法并不完美，还需兼顾以下策略：（1）靶向性：口服和直接注射PTAs之所以不被接受，主要在于其扩散过快，这不仅影响了光热效果，还增加了这种疗法的副作用。因此，对于PTAs载体的开发必须保证具有局部留存的作用；（2）支撑性：骨肿瘤具有溶骨作用，手术切除后会造成大段骨缺损，填补缺损的材料必须具有与承重骨接近的强度；（3）降解性：理想的骨科植入材料降解性需要与骨生成速率相匹配。另外，某些PTAs本身具有PTT/PDT双重光疗效应，要求载体通过降解释放以达到有效浓度；（4）多功能：正如骨肿瘤造成了骨缺损，所以植入载体中不仅需要添加PTAs，还需加入成骨药物；又如假体松动的问题，则要求材料具备抗菌作用。此外，在材料中加入化疗药物和PTT协同抗肿瘤也是一种常用的方法；（5）可注射性：微创和无创是外科治疗的趋势，将PTAs通过注射的方式引入体内对PTT也具有十分重要的意义。此外，PTT不仅局限于抗肿瘤治疗，对治疗骨科其他疾病也有作用。比如利用热量对细菌造成损伤的效应治疗骨髓炎；将NIR和PTAs浓度调整到合适范围，从而诱导成骨分化和促进血液循环，达到成骨的目的。因此，开发新的PTAs植入平台不必只着眼于肿瘤，其他骨相关疾病领域也存在着巨大的拓展空间。

来源：中国矫形外科杂志2026年4月第34卷第7期

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