该试验是一项多国、基于人群的病例对照研究，于1994年至2020年期间在丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典五个北欧国家进行。研究纳入了所有胃（非贲门）腺癌病例，并为每个病例从各国总人口中随机匹配了10例对照参与者，匹配因素包括年龄、性别、日历年和国家。研究数据来源于各国完整且高质量的总人口登记、处方药登记、癌症登记、所有诊断登记和死亡登记库。

暴露定义为长期（>1年）使用PPI，排除诊断日期（病例）或纳入日期（对照）前12个月内的使用。同时分析长期（>1年）使用组胺-2受体拮抗剂的情况，以评估PPI使用相关研究结果的有效性和特异性。组胺-2受体拮抗剂主要适用于与PPI相同的适应证，且未被认为与胃腺癌相关。

主要结局为胃非贲门腺癌。研究排除了胃贲门腺癌，旨在避免因适应证（贲门腺癌与胃食管反流病密切相关，而后者是长期PPI治疗的主要适应证）造成的混杂。除控制匹配变量外，采用多变量logistic分析计算校正后比值比（OR）及其95%置信区间（CI），校正因素包括国家、幽门螺杆菌治疗、消化性溃疡、吸烟相关疾病、酒精相关疾病、肥胖或2型糖尿病，以及二甲双胍、非甾体抗炎药和他汀类药物用药情况。

研究共纳入了17232例胃（非贲门）腺癌病例和172297例对照参与者。危险因素的分布符合预期，与幽门螺杆菌相关的变量（根除治疗和消化性溃疡病）、吸烟相关疾病以及肥胖在病例组中比对照组更常见（表1）。

表1 患者基线特征

在长达26年的研究期间，长期使用PPI与胃（非贲门）腺癌风险之间未发现显著关联（校正后OR=1.01；95% CI： 0.96~1.07）。具体数据显示，长期PPI使用者在病例组中占10.2%（1766例），在对照组中占9.5%（16312例）。尽管未经校正的OR为1.16（95% CI：1.10-1.23），但在校正混杂因素后（特别是幽门螺杆菌相关变量），该关联消失。

表2 PPI与胃（非贲门）腺癌风险

长期使用H2受体拮抗剂的发病风险与PPI相似（校正后OR=1.03，95% CI：0.86~1.23）。

表3 H2受体拮抗剂与胃（非贲门）腺癌风险

本研究还识别出多种可导致假阳性关联的偏倚来源，包括纳入胃腺癌确诊前短期使用PPI者、短期使用PPI、贲门腺癌，以及未对幽门螺杆菌相关变量进行校正等。

这项多国、基于人群的研究，通过广泛努力避免和评估现有文献中的方法学问题，表明长期使用PPI可能与胃非贲门腺癌的发生风险增加无关。这一发现可能为需要长期PPI治疗胃食管反流病或其他明确适应证的患者提供宽慰，对于医疗保健环境中的临床决策也具有价值。然而，长期使用PPI可能导致副作用并增加其他一些潜在严重疾病的风险，例如艰难梭菌相关性腹泻、骨质疏松症以及维生素或电解质吸收不良，这强调了平衡其益处与风险以及定期重新评估持续PPI治疗的必要性。