作者：昆明医科大学第一附属医院骨科     胡耀全

椎间盘退变（IVDD）被认为是引起腰痛（LBP）的主要病因之一，而LBP是一种高发的肌肉骨骼系统疾病，具有显著的社会和经济负担。据统计，世界疾病负担研究表明，全球近80％的人口在其一生中会经历至少一次LBP。IVDD的高发性及其对患者生活质量的深远影响，使得该病成为公共卫生领域的重要研究热点。鉴于IVDD在肌肉骨骼系统和神经系统疾病中的核心地位，深入探讨其发病机制对疾病的早期预防及临床治疗具有重要意义。这包括明确椎间盘退变的分子调控机制、寻找关键治疗靶点以及开发新型的干预策略，从而为减轻疾病负担提供理论基础和实践支持。

昼夜节律（CR），又称生物钟，是自然界中广泛存在的一种现象，指生物体在约24h周期内表现出的生理和行为节奏。哺乳动物的生物钟通过协调机体各系统的活动，适应昼夜环境的周期性变化，在维持体内稳态方面起着至关重要的作用。最新研究发现，椎间盘的生理状态受昼夜节律的显著影响，表现为与白天活动和夜晚休息周期相关的修复和负荷交替过程。例如，椎间盘的高度在早晨和夜晚休息后存在明显差异，这是由于白天受压后高度略有减少，而夜晚休息时组织恢复引起的。流行病学研究进一步表明，破坏正常CR与IVDD的发生存在显著相关性。与此同时，近期研究也在椎间盘组织中检测到了CR基因的周期性振荡，这为探索CR与IVDD之间的潜在联系提供了分子基础。然而，目前关于生物钟在IVDD发生和发展中的具体作用机制仍不清楚。深入研究CR系统在椎间盘组织中的调控机制，不仅有助于阐明IVDD的发病机制，还可能为该病的预防和治疗提供新的思路。

椎间盘解剖结构及病理生理概述

椎间盘（IVD）位于相邻2个椎体之间，是一种柔性关节结构，其主要功能是吸收和分散机械负荷，同时赋予脊柱一定的灵活性和稳定性。椎间盘的解剖结构由3个主要部分组成：髓核（NP），纤维环（AF）和软骨终板。其中，髓核位于椎间盘的中心部位，是一种凝胶状结构，其主要成分包括髓核细胞和细胞外基质（ECM）。髓核细胞是髓核内的主要功能性细胞，负责合成和维持ECM的动态平衡。ECM成分以蛋白多糖和Ⅱ型胶原为主，并含有一定量的Ⅰ型胶原以及其他蛋白质。这种丰富的ECM使髓核具有良好的吸水性和黏弹性，从而能够适应脊柱的复杂机械负荷。纤维环围髓核外周，由多层富含Ⅰ型胶原纤维的结构组成，主要功能是为椎间盘提供抗拉强度，并将髓核牢固地限制在中央区域，避免其外溢。软骨终板则位于髓核的上下方，连接椎体与椎间盘，其作用不仅包括为椎间盘提供结构支持，还通过渗透作用为无血管的髓核提供必要的营养和代谢废物的清除通道。然而，椎间盘这一独特的解剖结构和生理环境也使其极易受到各种内部和外部因素的破坏。随着年龄增长，炎症反应、氧化应激、机械负荷异常等多种因素的累积作用，会逐渐导致髓核细胞功能紊乱，进而破坏ECM的合成与分解平衡。具体表现为ECM合成能力下降、降解酶（如基质金属蛋白酶）的过度激活以及水分含量的减少，最终引发椎间盘的结构性退变。髓核的退变使其吸震功能减弱，而纤维环的裂隙形成则导致椎间盘失稳，这些改变进一步导致椎间盘源性背痛及脊柱功能障碍。椎间盘的独特微环境（低氧、低pH、高渗透压）使其在健康状态下代谢活动受限。一旦微环境平衡被打破，IVDD便不可逆转。这些病理改变不仅影响椎间盘本身，还会引发与之相关的肌肉骨骼和神经系统疾病，如慢性腰痛和椎间盘突出症。

IVDD发生机制

IVDD的发生机制是一个多因素驱动的复杂过程，涉及细胞代谢紊乱、ECM失衡及多种风险因素的共同作用。

细胞代谢紊乱     椎间盘中的髓核细胞是维持椎间盘功能的关键，其通过分泌蛋白多糖、胶原蛋白等ECM成分维持组织结构的动态平衡。然而，随着年龄增长和外部应力的积累，髓核细胞逐渐减少，代谢功能下降，导致ECM合成能力减弱，同时，基质金属蛋白酶（MMPs）等降解酶的活性增强。这种代谢失衡不仅削弱了椎间盘对机械负荷的适应能力，还进一步破坏其功能完整性。

细胞外基质的退变     IVDD的核心标志是ECM的量与质的改变。ECM中蛋白多糖的降解导致椎间盘含水量显著降低，影响其弹性和缓冲能力。与此同时，Ⅱ型胶原逐渐被Ⅰ型胶原替代，使髓核的凝胶状结构逐渐纤维化。此外，纤维环的胶原纤维排列紊乱和断裂，使得NP更容易突出或溢出，进一步加剧IVDD。

椎间盘微环境的变化     椎间盘的低氧、低pH和高渗透压微环境是维持其正常功能的基础。然而，退变过程中，这一微环境因终板钙化或营养通路受阻而被破坏。缺氧和酸性环境的加剧不仅进一步抑制了髓核细胞的增殖和ECM的合成，还诱导了细胞凋亡和炎症反应，形成恶性循环。

炎症反应和细胞凋亡     炎症反应是IVDD发生的重要驱动因素。髓核中促炎细胞因子，如白介素－1β（IL1β）和肿瘤坏死因子－α（TNFα）水平的升高，不仅激活MMPs和解聚蛋白聚糖酶（ADAMTS）等降解酶，还促进氧化应激和凋亡途径的激活。此外，氧化应激导致的线粒体功能障碍和活性氧（ROS）水平升高，进一步加速了髓核细胞的凋亡过程，削弱了椎间盘的修复能力。

外部风险因素     多种外部因素会加剧IVDD的发生。例如，机械负荷异常（如长期从事重体力劳动或不良姿势）会对椎间盘施加过度压力；肥胖和吸烟则通过增加全身炎症水平间接加剧IVDD。此外，遗传易感性和长期轮班工作等因素也被证实与IVDD的发生密切相关。

分子调控与CR      近年来，CR紊乱作为IVDD的潜在调控机制逐渐受到关注。研究表明，CR核心基因如脑和肌肉芳香烃受体核转运蛋白样蛋白1（BMAL1）、生物钟昼夜运动输出周期蛋白（CLOCK）等的表达降低可能破坏椎间盘组织的动态平衡，从而加速退变进程。这一机制的进一步探索可能为IVDD的防治提供新的靶点。综上所述，IVDD的发生机制是一个动态、多层次的过程，涉及细胞功能紊乱、ECM平衡失调以及多种内部与外部因素的共同作用。深入理解这些机制不仅有助于揭示IVDD的病理本质，也为其临床干预和治疗策略提供了重要参考。

CR的调控机制

CR是由一套复杂的分子机制驱动的，其核心由中央和外周振荡器共同构成。中央振荡器位于视交叉上核（SCN），负责接收光信号并通过神经内分泌途径将信号传递给外周组织，从而同步外周振荡器的活动。CR相关调控因子主要包括核心时钟基因和其调控的靶基因，这些分子共同维持体内CR的稳定。

核心时钟基因与转录因子     CR的分子调控依赖于一组核心时钟基因，包括BMAL1、CLOCK、周期蛋白（period，PER）、隐花色素（CRY）、核受体亚家族1组D成员［（nuclearreceptorsubfamily1，GroupD，Member1（REVERBα）andMember2（REVERBβ），REVERBs］以及视黄酸相关孤儿受体（RORs）。BMAL1与CLOCK共同形成异源二聚体，结合靶基因启动子上的Ebox反应元件，激活下游基因的表达。这一正向调控回路是CR分子机制的核心。PER（包括PER1、PER2）和CRY（包括CRY1、CRY2）基因的表达受到BMAL1／CLOCK二聚体的激活，其蛋白产物在细胞质内积累并形成复合物，随后进入细胞核，抑制BMAL1／CLOCK的转录活性，从而形成负反馈调控。REVERBs通过抑制BMAL1基因的转录发挥负调控作用，而RORs则通过促进BMAL1的转录起到正调控作用。这两种核受体的平衡竞争对BMAL1CR性振荡至关重要。

调控途径与反馈回路     CR系统由2个互相连接的转录－翻译反馈回路（TTFLs）组成：主回路由BMAL1／CLOCK复合物驱动，激活PER、CRY和REVERBs等靶基因的转录；随后PER／CRY蛋白复合物负反馈抑制BMAL1／CLOCK的活性。次回路由BMAL1／CLOCK激活REVERBs和RORs的表达，这些核受体通过竞争性结合BMAL1启动子实现额外的正负反馈调节。这2个反馈回路的协同作用形成稳定的24h节律振荡，确保CR的精确性和可预测性。

外周组织的分子调控     外周振荡器在大多数组织和细胞中存在，其核心时钟因子与中央振荡器一致。外周时钟不仅与代谢、炎症和细胞凋亡等重要生理过程密切相关，还直接参与椎间盘、关节软骨等组织的功能调节。例如，在椎间盘组织中，BMAL1和CLOCK的表达与CR高度相关，其紊乱会显著加速椎间盘退变的进程。

CR在IVDD中的作用

目前的研究已表明，肌肉骨骼疾病中存在生物钟的紊乱，骨关节炎（OA）是由环境因素引起的细胞CR破坏所致，而这种破坏也被认为是IVDD的一个重要因素。在全身敲除BMAL1的实验动物中，出现了肌肉萎缩、神经退行性变、早衰、葡萄糖代谢紊乱等多种病理现象，并且这些动物更容易患上慢性退行性疾病。研究还表明，敲除BMAL1基因可能会引发人类关节软骨细胞的分解代谢。此外，消融小鼠软骨细胞中的BMAL1（Col2α1－Bmal1－／－）会导致关节软骨发生进行性退变。Suyama等的研究证实，BMAL1对于维持椎间盘和椎体的健康至关重要；而Ding等的研究表明，与正常的髓核细胞相比，严重退变的髓核组织中BMAL1和CLOCK阳性细胞的比例显著下降，表明退变的椎间盘中相关CR基因的表达明显减弱。Peng等发现，BMAL1基因的敲低降低了BMAL1下游靶基因（核因子红细胞2相关因子2，NRF2）的表达，而NRF2在氧化还原控制和炎症调节中起着关键作用，NRF2表达的下降会加剧髓核细胞的炎症反应、氧化应激和凋亡。激活NRF2基因有助于恢复椎间盘生物钟紊乱引发的代谢紊乱。在Wang等的研究中指出，在IVDD的早期，年龄是影响BMAL1表达的一个重要因素；而在IVDD的后期，负荷异常等因素可能发挥更为关键的作用。使用Y－27632或褪黑素等药物抑制RhoA／ROCK通路，可以减弱压缩诱导的BMAL1表达下降，并在模型中部分恢复BMAL1的表达，从而改善髓核细胞的凋亡和ECM的降解，减轻IVDD的病理变化。这些研究表明，椎间盘组织中CR的紊乱在IVDD的发生和发展中起着至关重要的作用。

相关药物对CR的调控

CR在机体的生理功能和疾病调控中发挥关键作用，药物对CR的干预和调控逐渐成为相关研究的热点。一些药物通过直接或间接作用于CR核心调控因子，恢复CR的稳定性或纠正其紊乱，为多种节律紊乱相关疾病（如椎间盘退变、神经退行性疾病、代谢综合征等）的治疗提供了新方向。

褪黑素（Melatonin，MLT）     MLT是由松果体分泌的神经激素，其合成和分泌受CR调控，在调节生物钟和维持睡眠－觉醒节律方面具有重要作用。MLT不仅能促进睡眠，还通过以下机制对CR产生调控作用：（1）恢复CR稳定性。MLT通过反馈调节核心时钟基因的表达水平，帮助重建受紊乱因素（如轮班工作、时差）影响的CR系统。（2）抗炎与抗氧化应激。MLT通过减弱促炎细胞因子的作用，改善炎症和氧化应激状态，有助于缓解CR紊乱相关的炎症性疾病。在IVDD中，MLT被证明能够减轻IVDD模型中的细胞凋亡和ECM降解，同时增强CR相关基因的表达，为其在IVDD治疗中的应用提供了理论支持。

雷帕霉素（Rapa）     Rapa是一种mTOR抑制剂，主要用于调节细胞代谢、自噬以及炎症反应等过程。近年来，研究发现其对CR也具有调控作用：（1）Rapa与CR的关联。mTOR信号通路被认为是CR调控的重要下游靶点。Rapa通过抑制mTOR的活性，影响CR核心基因（如PER和CRY）的表达，从而改善CR紊乱相关疾病。（2）增强自噬过程。Rapa能够激活自噬，清除退变组织中的异常物质堆积，从而改善CR紊乱引发的组织损伤。研究表明，Rapa在光照节律实验中可调控视交叉上核（SCN）中PER2蛋白的表达，这一机制可能为其在CR相关疾病治疗中提供参考。

REVERB激动剂与ROR拮抗剂     REVERB和ROR是CR系统中的关键调控因子，它们分别抑制或激活BMAL1基因的转录，从而维持CR的平衡。通过针对这两类受体的药物干预，可以有效调控CR：（1）REVERB激动剂。REVERB激动剂可增强其抑制BMAL1表达的作用，从而调整紊乱的CR振荡。这类药物在癌症和代谢性疾病的治疗中表现出潜在价值。（2）ROR拮抗剂。通过抑制ROR的活性，ROR拮抗剂能够间接降低BMAL1的昼夜波动幅度，对于改善炎症和氧化应激相关疾病具有一定的作用。

其他潜在调控药物     锂盐：锂盐是一种传统的情绪稳定剂，通过延长核心时钟基因PER2的周期性表达，对CR紊乱相关的情绪障碍（如躁郁症）具有治疗效果。小分子药物：如SR9011（REVERB激动剂）和SR9009，在调控CR过程中显示出抗炎、抗氧化和改善代谢功能的潜力，已在多种疾病模型中初步验证其作用。

总结与展望

随着CR在椎间盘退变机制中的作用逐渐被揭示，正逐步认识到CR系统的紊乱如何加速IVDD的发生与发展。IVDD的核心机制涉及细胞代谢失衡、ECM退变、微环境变化及炎症反应等多因素的复杂交互，而CR在这些病理过程中起着重要的调控作用。探索CR与IVDD之间的分子联系，不仅可以深化对疾病发生机制的认识，还为其早期诊断和治疗提供了新的靶点。未来的研究方向可从机制深入揭示CR核心因子，如BMAL1、CLOCK与椎间盘细胞代谢、炎症反应、凋亡及ECM平衡之间的分子互作网络，阐明其在不同退变阶段中的作用；开发更为高效、靶向性强的CR调控药物，并通过动物实验和临床研究评估其在延缓椎间盘退变中的安全性与疗效；结合遗传学、环境因素及生物节律特性，制定基于CR调控的个性化IVDD治疗方案；将生物钟研究与生物力学、系统生物学、代谢组学等前沿技术结合，构建IVDD发生与CR调控的整合模型，全面解析其复杂病理机制。通过进一步深化对CR与椎间盘生物学之间关系的理解，有望开辟IVDD治疗的新思路，为广大患者带来福音。

来源：中国骨伤2026年2月第39卷第2期

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