失眠患者常常合并焦虑、抑郁，国际指南认为无论是否合并其他共病，失眠都应当做单独的疾病进行治疗^2,3。对此，请谈谈您的看法？

过去几十年，国际睡眠医学界致力于确立失眠的独立地位。1990年，世界卫生组织正式将失眠确立为一种独立的疾病（ICD-10）。这一里程碑式的转变促使了针对失眠特异性疗法（如药物治疗和行为治疗）的蓬勃发展。

近20年的研究表明，失眠往往先于焦虑、抑郁等精神疾病出现，在一些研究中，高达90%的抑郁患者报告了失眠问题⁴；失眠也常与许多躯体性疾病共病。因此，现代睡眠医学的治疗目标不仅在于改善睡眠本身，更在于通过有效的失眠治疗，积极改善共病状况（如焦虑和抑郁）。恰当的失眠治疗可以反过来改善原发的精神疾病⁴。

我完全同意您的观点。此外，我们在临床中发现失眠伴焦虑、抑郁十分普遍，且其在老年人群中比一般成年人更为常见。因此，临床医生需要早期识别失眠的整体症状，特别是当患者合并有焦虑、抑郁，乃至出现一些妄想等思维障碍症状时，更应引起重视。

既往，对于失眠合并抑郁、焦虑的患者存在哪些治疗痛点？抗焦虑或抗抑郁药能否完全缓解患者的情绪问题和失眠问题？

目前，治疗此类共病患者面临四大挑战，单纯依赖抗焦虑或抗抑郁药物往往难以“两全”：

1. 病理机制的双向恶性循环：失眠不仅仅是焦虑、抑郁的附属症状，它具有双向且独立的病理特征。持续的失眠会增加焦虑/抑郁的风险并恶化病程，而情绪症状反过来又加剧失眠，形成恶性循环。

2. 症状改善的“分离”与残留性失眠的负面影响：情绪症状的缓解并不意味着睡眠的恢复。临床常观察到患者情绪好转但失眠持续存在。这可能导致患者的功能损害和生活质量下降，且更易复发。根据中国学者的一项meta分析，睡眠障碍是双相情感障碍的重要复发风险因素（OR=3.69）⁵。这进一步突出了失眠管理的重要性。

3. 传统疗法存在局限性：部分抗抑郁药（如SSRI类）可能会加重失眠；苯二氮䓬类药物因成瘾性无法长期使用。

4. 未触及核心机制：现有的抗抑郁或抗焦虑治疗往往无法解决失眠患者典型的“过度觉醒”状态和适应不良的睡眠行为，导致慢性失眠始终得不到充分治疗。

失眠共病焦虑、抑郁患者通常面临长期药物治疗的需求。尽管目前主流的SSRI或SNRI类药物能有效改善情绪症状，但在缓解睡眠障碍方面往往力有不逮，甚至可能加重失眠。对此，临床常需联用苯二氮䓬类或非苯二氮䓬类药物进行干预。然而，长期应用此类镇静催眠药物可能导致认知功能损害的风险，这一问题在老年群体中尤为突出。研究提示，达利雷生在改善睡眠的同时不损害认知功能⁶，可规避上述风险，这使其可能成为解决临床痛点、优化老年患者治疗策略的关键选择。

多项真实世界研究证实达利雷生可用于失眠伴焦虑抑郁患者，其不仅改善失眠还可调节情绪，请从机制的角度谈谈您的看法。

达利雷生之所以能同时改善睡眠和情绪，是因为它靶向的食欲素系统不仅是睡眠-觉醒开关，同时也是是应激、情绪的核心调节器⁷。通过阻断食欲素受体，达利雷生并非产生非特异性镇静，而是从上游阻断了导致失眠和抑郁、焦虑共有的“过度觉醒”状态。具体机制通路包括^7,8：

1. 降低杏仁核与威胁相关神经回路反应性，从而减少患者的焦虑感和反刍思维。

2. 下调去甲肾上腺素能与自主神经活性，降低患者的交感神经张力，使身体从持续的紧张亢奋状态中平复下来。

3. 正常化中脑边缘通路的多巴胺信号，可能有助于改善患者的动力和精力，对抗抑郁症状。

4. 减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴（应激轴）的输入，促使皮质醇节律正常化，并调节与抑郁、焦虑相关的炎症信号。

以上机制可能解释了真实世界研究中观察到的达利雷生为患者带来的睡眠与情绪双重获益^9,10。

您如何看待真实世界研究和随机对照研究对临床实践的影响？达利雷生治疗精神疾病共病失眠在真实世界研究中的表现如何？

双盲随机对照研究是循证医学的基石，但在精神病学领域，由于诊断种类繁多且复杂，自然观察性研究（真实世界研究）能提供大量且关键的补充信息。多项真实世界研究发现，对于多种精神疾病共病失眠的患者，在不改变原有基础用药的情况下加用达利雷生，不仅能显著改善睡眠，还可改善原发的精神症状^9-11。

在中国，大多数临床医生，尤其是精神科医生，都非常重视真实世界研究的价值，因为这些研究对临床实践的指导意义日益凸显。我们希望通过验证这些数据在本土的适用性，来确认治疗方案的实际价值，从而真正造福患者——实现对失眠及其共病精神疾病的双重改善。

您是否有达利雷生用于失眠合并焦虑抑郁患者的使用经验？特别是对于初始治疗的患者，您是如何确定药物剂量和治疗方案的？

自2022年达利雷生在德国上市以来，无论是在初级保健中心还是高校医院，我们都积累了丰富的临床经验。目前，该药已成为我们针对失眠的一线联合方案。

关于介入时机，我的核心建议是“尽早使用”。我们并不把达利雷生视为对抗“难治性病例”的最后手段，而是提倡在治疗初期（1-3周）尽早介入，无论是初诊还是经抗抑郁/抗焦虑药物治疗后仍有残留症状，只要失眠症状突出，我们就应立即加用。我们从临床实践中观察到，早期联合达利雷生能同步改善患者的睡眠质量与原发精神症状（焦虑、抑郁），从而显著降低住院治疗的风险。

在剂量选择上，50mg是标准方案。25mg仅用于极少数患者。数据显示，50mg的不良反应率并不比25mg高¹²。

在联合用药方面，达利雷生几乎可以与所有非镇静类精神药物联用，包括SSRIs、SNRIs、谷氨酸能药物（如艾司氯胺酮）、多巴胺能药物（如安非他酮），以及锂剂。在阿立哌唑增效治疗难治性抑郁的方案中，加用达利雷生同样获益显著。相对而言，我们较少将其与米氮平、喹硫平这类强镇静药物联用。

对于青少年或儿童患者，起始治疗25mg还是50mg更为合适？

目前在欧洲，达利雷生尚未获批用于这一患者群体。尽管我们刚刚完成了一项针对儿童的大型双盲研究，但目前仍属于超说明书用药的范畴。在这一前提下的临床实践中，我们会根据年龄进行剂量分层：对于10岁以下的儿童，使用25mg剂量；对于青少年，使用50mg剂量。总体而言，我们在青少年中的应用相对较多，但对于儿童，这并不是一种常规推荐的治疗手段。

在我个人的临床实践中，越来越多的儿童和青少年出现抑郁或焦虑症状。当我们需要为这类患者处方达利雷生时，必须获得家长的书面知情同意。出于安全性考虑，我们通常采取低剂量起始的策略，即从25mg开始。如果患者的睡眠障碍未得到彻底改善，我们可能会在1-2周内增加剂量。

达利雷生可能在哪些失眠伴焦虑抑郁患者中的疗效反应更好？

关于达利雷生在焦虑或抑郁特定亚型中的疗效，目前无论是科学证据还是临床经验，都还不足以让我们划定一个绝对的“最佳应答亚型”。我们将药物用于广泛性焦虑障碍（GAD）、社交焦虑障碍和惊恐障碍伴失眠的患者。总体来看，GAD患者通常反应良好，焦虑症状本身也会有所缓解；惊恐障碍患者则不同，药物主要改善睡眠，但对惊恐发作本身的抑制作用有限。

在抑郁亚型（如忧郁型、非典型或焦虑型）中，目前尚无明确数据表明哪一种获益更多。然而，从临床实践角度，我们发现对于基线失眠严重、处于高度觉醒状态（表现为紧张、激越、多动）的患者，获益更佳；此外，如果失眠是情绪症状的驱动因素，或者较早出现的症状，这类患者往往获益更多¹³。

目前，多家公司正在探索食欲素拮抗剂直接用于治疗抑郁¹³。我相信在未来，达利雷生的适应症将不仅局限于失眠，而是会扩展到更广泛的领域。

针对伴有严重妄想、幻觉等精神病性症状的重度抑郁症患者，使用达利雷生治疗失眠是否恰当？此外，对于并未伴随失眠障碍的抑郁症患者，是否推荐使用该药？

对于伴有精神病性症状的重度抑郁症患者，只要存在失眠障碍，使用达利雷生是合适且可行的。但对于完全没有失眠障碍的抑郁症患者，目前不推荐使用达利雷生，因为其缺乏相应的适应症支持。