作者：陈雯昕，俞池园，许波群,南京医科大学附属妇产医院

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性最常见的生殖内分泌代谢性疾病，全球患病率10%~13%，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为核心特征，严重影响女性生殖健康与生命质量[1]。流行病学及家系研究证实，PCOS具有遗传倾向，患者一级亲属患病风险较普通人群高3~5倍[2]。根据2003年鹿特丹标准，PCOS临床诊断需满足以下3项中的2项：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素临床表现和（或）高雄激素血症；③一侧或双侧卵巢多囊样改变，同时排除其他致高雄激素血症或排卵障碍的疾病。近年来，随着表观遗传学以及健康与疾病的发育起源（DevelopmentalOrigins of Health and Disease，DOHaD）理论的发展，跨代遗传成为PCOS病因研究的新焦点，即患病个体或通过生殖细胞改变、妊娠期宫内环境异常，将该疾病传递至子代甚至孙代[3]。目前，PCOS跨代遗传的分子机制、动物模型和人群队列证据仍在积累，但结论尚存争议，关键通路与干预靶点未明。此外，研究显示PCOS发病呈家族聚集性，遗传为主要驱动因素，环境和个体因素或影响其表型。一项基于瑞典全国登记的队列研究发现，PCOS母亲的女儿患病风险是健康母亲女儿的5倍，且其代谢异常比例更高[4]。现对PCOS跨代遗传最新研究进展进行综述，总结遗传模式、表观调控机制及临床证据，从直接遗传、表观遗传和宫内环境3个层面整合证据，全面阐述其跨代遗传模式，提供理论参考。

1经典遗传机制

1.1全基因组关联分析（genome-wide associationstudy，GWAS）

解析PCOS遗传特征与风险基因一项GWAS研究表明，无论是依据1990年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）标准，还是2003年鹿特丹标准，诊断的PCOS均具有相似的遗传结构[5]，即两种诊断标准下的PCOS均共享一套关键致病基因与变异位点，且遗传因素在其发病中均占据主导地位，是驱动疾病发生发展的核心内在驱动力，支持PCOS作为单一疾病谱的遗传合理性，同时也说明其表型的差异可能更多由后天环境、调控机制等其他因素导致。一项研究通过整合已发表的GWAS生化数据与基因型数据，鉴定出约30个PCOS风险基因，包括调控促性腺激素分泌与卵巢功能的基因，如定位于2p16.3染色体的卵泡刺激素受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor，LHCGR），定位于9q33.3染色体的DENN结构域包含蛋白1A（DENNdomain containing 1A，DENND1A）；参与能量代谢和神经内分泌功能的基因，如定位于2p21染色体的甲状腺腺瘤相关基因（thyroid adenoma associated gene，THADA）及定位于19p13.2染色体的胰岛素受体（insulin receptor，INSR）等[6]。值得注意的是，目前GWAS鉴定出的风险基因仅能解释PCOS约10%的遗传度，可能与其仅聚焦常见变异的局限性有关，这也提示研究者需关注尚未被大规模证实的罕见变异（如DENND1A的罕见突变），以及基因-基因与基因-环境交互在PCOS遗传中发挥的作用[7]。

1.2遗传风险的累积效应

多基因遗传模式是PCOS发病的遗传基础，其特征主要表现在以下几个方面。①家族聚集性但不符合孟德尔遗传定律：PCOS虽然在家族中存在聚集现象，但其遗传模式并不遵循孟德尔遗传定律，缺乏明确的“显性/隐性”传递规律，因此不符合单基因遗传病的典型特征[8]。研究显示，PCOS患者的一级亲属患病风险显著升高，但不同个体的临床表型差异显著，表明PCOS发病受遗传因素与环境因素共同影响[8]。②遗传度高但遗传性缺失：尽管PCOS遗传度高达70%，但通过GWAS鉴定出的常见遗传变异仅能解释约10%的遗传度，存在明显的遗传性缺失现象。这表明PCOS遗传结构复杂，遵循基因遗传规律，区别于单基因孟德尔遗传模式，其遗传基础可能涉及大量微小效应的常见遗传变异（多基因累加效应），同时包含罕见变异、拷贝数变异和表观遗传调控等多种遗传因素，这些因素共同构成多基因遗传网络，协同影响疾病易感性[8]。③种族差异：PCOS的临床表现和遗传基础存在明显的种族差异。例如LHCGR基因变异位点与PCOS的关联存在显著的种族差异，其中rs4953616在印度人群中为PCOS的风险因素，在亚洲人群中则为保护因素，rs13405728和rs7371084的保护作用仅在亚洲人群中体现，而rs4539842的保护作用主要见于高加索人群[9]。这种种族差异可能与遗传背景、环境因素及基因-环境相互作用的差异有关。④两性表达：现有研究表明，尽管PCOS主要影响女性群体，但遗传风险因素在男女中均有表达[5]。一项关于PCOS多基因风险评分（polygenic riskscores）的研究发现，PCOS遗传风险因素不仅与女性相关，还能独立于卵巢，在男性中诱导代谢紊乱及生殖激素异常，提示PCOS的相关基因可能通过下丘脑-垂体-性腺轴或代谢调控的共通通路影响两性的健康[10]。深入探索多基因遗传模式的研究为PCOS的预测、预防和治疗开辟了全新路径。基于该模式构建的多基因风险评分及其他预测模型能够实现精准的风险分层，助力个体化医疗方案的制定，显著提升疾病预防与临床治疗的成效[11]。

2表观遗传机制

2.1表观遗传学概述

表观遗传学是研究不改变DNA序列却能调控基因表达的机制，核心包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA三大类调控方\式。营养状态、激素水平、应激和毒素暴露等环境因素可以通过影响表观遗传调控网络改变基因表达模式。更重要的是，某些表观遗传标记可以在生殖细胞形成过程中逃避表观遗传重编程，从而实现跨代传递[12]。越来越多的证据表明，PCOS跨代遗传现象与表观遗传调控机制紊乱存在显著关联。特别是在卵巢颗粒细胞、脂肪组织和血液样本中，已发现一系列具有特异性的表观遗传标记发生显著改变[13]。

2.2 PCOS患者的表观遗传改变

研究表明，卵巢颗粒细胞的表观遗传改变是PCOS病理机制中的关键环节。研究发现，PCOS患者和健康对照者卵巢颗粒细胞中类固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1，SF-1）基因的13个CpG位点上的甲基化水平存在显著差异，这种甲基化差异可能影响SF-1蛋白的表达水平，从而影响激素合成和生殖系统的正常功能[14]。

Tong等[15]研究表明，PCOS患者颗粒细胞中H3K27ac（组蛋白H3赖氨酸27乙酰化）水平升高，特别是在雄激素受体（androgen receptor，AR）基因的启动子区域。这种修饰通常与基因激活相关，可能导致AR表达增加，进一步加重高雄激素血症。非编码RNA异常表达也可加剧PCOS稳态失衡，研究表明，微RNA-874-3p（microRNA-874-3p，miR-874-3p）通过抑制组蛋白脱乙酰酶1（histone deacetylase 1，HDAC1）介导p53去乙酰化，促进睾酮诱导的颗粒细胞凋亡[16]。

近年研究发现，脂肪组织的表观遗传改变也与PCOS患者胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和代谢紊乱密切相关。研究显示，PCOS患者皮下脂肪组织存在多种基因甲基化异常，涉及胰岛素信号传导、脂质代谢和炎症反应。INSR基因在PCOS患者脂肪组织中呈高甲基化，致使其表达降低，引发IR[17]；HDAC2通过结合胰岛素受体底物1（insulin receptorsubstrate-1，IRS-1）降低其乙酰化水平，抑制INSR介导的IRS-1酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号传导通路，最终加剧IR[18]。非编码RNA相关研究提示，PCOS患者的脂肪组织中，miR-93的表达上调与葡萄糖转运蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT-4）表达降低相关，GLUT-4是一种受胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白，其表达降低可能导致IR[19]。

2.3动物模型的跨代表观遗传

证据通过给妊娠16.5~18.5 d的母鼠（孕鼠）每日注射过量的双氢睾酮可诱导雌性子一代（first filial generation，F1代）出现类似人类PCOS样表型，即产前雄激素暴露（prenatalandrogen exposure，PNA）小鼠模型[20]，这一模型是研究PCOS发病机制和干预措施的经典实验工具。更值得关注的是，这些表型还能跨代传递给未直接暴露的F2、F3代，引发代谢与生殖功能障碍[21]。研究发现，F1代PNA小鼠卵母细胞存在DNA甲基化异常，全基因组重亚硫酸盐测序（whole-genome bisulfitesequencing，WGBS）显示，其启动子区高甲基化基因主要富集于胰岛素分泌通路，低甲基化基因主要富集于AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）信号通路等[22]，这是导致子代出现PCOS样表型的关键。体外受精-胚胎移植实验证实，F1代PNA小鼠卵母细胞可独立介导PCOS特征的跨代遗传，且这种卵母细胞介导的传递至少可持续3代，突显表观遗传标记在PCOS跨代传递中的重要性与稳定性[22]。

2.3.1跨代遗传的分子机制研究表明，PNA小鼠模型中跨代传递的分子机制涉及多种表观遗传修饰改变。PNA小鼠卵母细胞中腺苷酸环化酶3（adenylate cyclase 3，Adcy3）、G蛋白亚基α刺激型（guanine nucleotide binding protein,alpha stimulating activity polypeptide，Gnas）、葡萄糖激酶（glucokinase，Gck）等胰岛素分泌相关基因启动子区甲基化水平异常升高，致使基因表达下降，干扰胰岛素分泌与葡萄糖代谢，且该异常甲基化模式在F2、F3代小鼠胰岛中持续存在，引发代谢功能障碍[22]。此外，AMPK信号通路相关基因固醇调节元件结合转录因子1（sterol regulatory element binding transcriptionfactor 1，SREBF1）在PNA小鼠卵母细胞中甲基化异常，或导致脂肪代谢紊乱与脂质积累，其表观遗传改变在F2、F3代小鼠脂肪组织中保留，造成代谢异常[8]。值得注意的是，PNA模型跨代表观遗传标记具有组织特异性。卵巢颗粒细胞中叉头框蛋白O3（forkhead box protein O3，FOXO3）等基因甲基化改变影响生殖功能，脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）等基因的甲基化变化则会影响代谢功能，这种组织特异性的甲基化异常共同解释了PCOS临床表现的多样性与复杂性[19]。

2.3.2干预策略对跨代遗传的影响研究表明，特定的干预策略可以阻断或减轻PCOS的跨代传递。热量限制是一种有效的干预措施，能够通过恢复卵母细胞中的异常甲基化模式阻断PCOS的跨代传递。研究发现，对F1代PNA小鼠进行6周的热量限制（减少20%的热量摄入）可以显著改善F2代和F3代小鼠的代谢和生殖表型，包括减轻体质量和脂肪积累，改善葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，恢复正常的发情周期[22]。机制研究表明，热量限制逆转了PNA小鼠卵母细胞中的异常甲基化模式，特别是胰岛素分泌通路（如Adcy3、Gnas和Gck基因）和AMPK信号通路（如SREBF1基因）的甲基化水平恢复正常。这种甲基化重编程被认为是热量限制能够阻断PCOS跨代传递的主要机制。还有研究发现，二甲双胍通过上调INSR表达能够有效阻断母体雄激素暴露引发的子代代谢障碍跨代传递，改善F1代大鼠胰岛素信号通路，进而缓解其肥胖和IR[23]。

上述研究揭示了PCOS跨代遗传的分子机制，为靶向表观遗传调控、开发新型防治策略提供了理论依据。

3宫内环境介导PCOS胎儿高雄激素编程

3.1 DoHaD理论概述20世纪90年代David Barker教授提出了DOHaD理论[24]，宫内暴露会显著影响胎儿的发育轨迹，产前或围产期发育过程中受到的干扰会对个体后续的生理功能和健康产生长期影响。诸如营养缺乏、内分泌及代谢失衡、心理压力、环境毒素等干扰因素，会改变子宫内环境，进而损害胎儿器官的形成与功能的成熟。

3.2 PCOS的发育起源证据大量研究表明，PCOS具有明显的发育起源特征。动物实验显示，妊娠期暴露于高雄激素环境的灵长类、绵羊，成年后出现黄体生成素（luteinizing hormone，LH）分泌异常、高雄激素血症、IR等症状，且常无排卵、卵巢初级卵泡比例增加[25]，与人类PCOS患者特征高度相似。人类研究发现，PCOS患者的女儿在出生时肛门生殖器距离（anogenital distance）延长，血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平升高，卵巢中小窦卵泡密度增加，表明胎儿期暴露于过多的雄激素[26-27]。临床观察研究发现，PCOS患者的女儿在青春期前就表现出PCOS样表型，尤其是当家族中有PCOS病史时[4]。此外，先天性肾上腺皮质增生症患者因肾上腺类固醇合成酶缺陷（如21-羟化酶、细胞色素P450氧化还原酶），在胎儿期即持续性暴露于过量雄激素，最终导致青春期出现典型的PCOS特征[28]。这些观察结果进一步支持了PCOS具有发育起源的观点。

3.3 PCOS妊娠胎儿高雄激素暴露机制在PCOS

妊娠病理生理学研究中，高雄激素血症在妊娠期持续存在的病理状态具有重要临床意义。传统理论认为，胎盘作为母胎物质交换的选择性屏障，可通过双重调控机制削弱母体雄激素对胎儿发育的潜在影响。一方面，妊娠期循环中高浓度的性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）可通过特异性结合睾酮，显著减少具有生物活性的游离睾酮水平——因睾酮需以游离形式才能发挥生理作用，SHBG的结合作用可直接降低其生物活性；另一方面，胎盘组织表达的芳香化酶能够催化雄激素向雌激素进行代谢转化。然而近年研究显示，PCOS妊娠女性存在胎盘屏障功能异常，致使胎儿暴露于高水平的雄激素环境[29]。

PCOS患者体内AMH水平比正常女性高2~3倍，且与雄激素水平呈正相关[30]。AMH通过调控胎盘功能，使胎儿暴露于异常升高的雄激素环境中，进而对胎儿发育微环境产生扰动[30]。一方面，PCOS孕妇在整个妊娠期都维持着高浓度的AMH，这些AMH可通过旁分泌途径竞争性结合细胞色素P450 19A1（cytochrome P450 19A1，CYP19A1）的活性位点，干扰其正常催化功能，显著阻碍雄激素向雌激素的代谢转化进程，导致母胎循环中睾酮浓度呈现病理性升高趋势，显著增加了胎儿宫内雄激素暴露风险[31]。另一方面，AMH能够抑制胎盘滋养细胞的侵袭能力，改变血管内皮生长因子、血管紧张素-1等胎盘血管生成相关因子的表达模式，导致胎盘血管重塑异常，影响营养物质和激素的转运效率[32]。此外，AMH还可直接作用于胎盘细胞内的Smad2/3信号通路，上调CYP17A1等雄激素合成关键酶的活性，使胎盘局部雄激素合成增加[33]。这些机制可能共同导致胎儿期雄激素暴露增加，增加其成年后发生代谢紊乱和生殖障碍的潜在风险。

3.3.1雄激素对胎儿生殖轴的编程作用胎儿期是下丘脑-垂体轴发育的关键期，在正常生理状态下，雌孕激素通过负反馈机制精准调控下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的分泌，有效调节LH和卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）的释放。然而，在胎儿期雄激素暴露增加的个体，该负反馈调节机制的敏感性显著下降，导致GnRH脉冲式分泌频率增加，最终引发LH分泌水平异常升高，这是PCOS的重要病理生理标志。

动物模型显示，产前雄激素暴露的小鼠下丘脑弓状核Kisspeptin神经元功能改变，致使GnRH分泌上升；同时垂体对GnRH敏感性因受体表达变化而增加，进一步促进LH分泌。作为调控GnRH分泌的关键神经肽，Kisspeptin的表达水平异常与功能紊乱是雄激素介导下丘脑-垂体-性腺（hypothalamicpituitary-gonadal，HPG）轴发育编程异常的重要分子机制——其可通过影响KNDy（Kisspeptin/NeurokininB/Dynorphin）神经元的自分泌与旁分泌调控，干扰GnRH脉冲生成节律，进而参与雄激素对HPG轴发育的程序化重塑过程[34]。需要特别指出的是，雄激素对男性和女性胎儿下丘脑-垂体轴发育的影响存在明显差异，具体表现为PCOS女性胎儿期暴露于过量雄激素，致使下丘脑GnRH脉冲频率和幅度异常，最终引起血清LH显著升高，LH/FSH比值失衡；而男性即使在胎儿期暴露于过量雄激素，成年后睾酮分泌仍维持在正常负反馈调节范围内[35]。这种性别差异可能为解释PCOS“以女性为主要患病群体、男性罕见发病”的核心性别分布特征提供重要理论依据。

此外，有研究发现，PNA小鼠成年后会出现子宫功能紊乱的现象，具体表现为着床窗口期宫腔闭合障碍、蜕膜化能力受损及细胞外基质重塑异常。如PNA小鼠高脂饮食会加重其炎症反应，促使白细胞介素-1A（interleukin-1A，IL-1A），C-X-C趋化因子配体-1（C-X-C chemokine ligand-1，CXCL-1）等基因表达上调，蜕膜化失败率从58%上升至93%，在自然妊娠过程中，PNA小鼠流产风险增加，胚胎质量减轻，胎盘呈现明显炎症浸润[36]。这些现象提示胎儿期雄激素暴露可能会导致其成年后生殖功能障碍。

3.3.2雄激素对胎儿代谢的编程作用除了对生殖系统产生影响外，胎儿期暴露于过量雄激素亦可影响代谢系统，进而引发IR、肥胖和代谢综合征等与PCOS临床表型相关的代谢异常。多项研究证实，PNA动物模型成年后呈现显著的IR和葡萄糖耐受不良现象，表现为骨骼肌和肝脏中IRS1/2表达减少，骨骼肌中蛋白激酶B（proteinkinase B，Akt）磷酸化水平降低，进而因IRS-Akt通路受损介导外周IR[37]。这些变化可使葡萄糖摄取减少、肝葡萄糖输出增加，最终引发高血糖与高胰岛素血症。雄激素对脂肪组织分布与功能的调控亦是PCOS代谢异常的关键影响因素。研究显示，PNA动物模型成年后腹部脂肪堆积现象显著加剧，而这与IR和心血管疾病风险升高密切相关。此外，雄激素还会影响脂肪细胞的分化与功能，通过结合脂肪细胞前体中的AR，下调PPARγ和CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）的表达与活性，干扰脂肪前体细胞向成熟脂肪细胞的正常分化过程。同时，过量的雄激素通过诱导巨噬细胞浸润并激活其功能，促使炎症因子释放，间接促进脂肪细胞肥大，形成“内脏脂肪优先堆积”的特点，进而加重肥胖和IR程度[38]。

雄激素对代谢系统的程序化调控作用可能与IR、炎症反应存在交互作用，形成恶性循环。具体而言，雄激素可诱导IR的发生发展，而处于IR状态时，胰岛素对卵巢膜细胞的刺激作用会增强，从而进一步促进雄激素的合成与分泌。这种复杂的交互作用或可解释为何PCOS患者常同时出现高雄激素血症和IR的临床表现。

4结语与展望

PCOS跨代遗传涉及多因素、多机制交互的复杂过程，不仅是基因的简单传递，而且涵盖了表观遗传调控和宫内环境所诱导的代谢重编程等诸多方面。然而，目前PCOS跨代遗传具体机制的关键环节和内在联系尚不明确。全面且深入地理解PCOS跨代遗传机制具有极其重要的临床意义，这将提供全新的视角和思路，推动PCOS的管理模式从传统的“治疗”向更为积极主动的“预防”转变。

参考文献略。

来源:国际生殖健康/计划生育杂志2026年1月第45卷第1期

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