本期配图来自2026年3月9日发表在JCI Insight（IF 6.1 )上的文章《Activating mutations in ESR1 contribute to an immunosuppressive breast tumor microenvironment by dampening cytokine secretion》[1]
图1. ESR1突变致使乳腺肿瘤免疫抑制机制示意图[1]
本图介绍了ESR1激活突变导致乳腺肿瘤免疫抑制的分子机制。突变型ESR1导致受体配体非依赖性活化，一方面直接下调免疫调节基因转录，另一方面上调肿瘤上皮细胞STAT5信号，活化的STAT5进一步结合并抑制IL-17a及IL-1b表达，促使浸润T细胞与巨噬细胞功能麻痹，形成免疫细胞数量正常但活性受抑的微环境。该机制的阐明为改善ER阳性
突变型ESR1获得配体非依赖性转录活性
ESR1基因发生Y541S或D542G激活突变后，其编码的
肿瘤上皮细胞内STAT5信号通路激活
在突变型ESR1的驱动下，肿瘤上皮细胞中STAT5总蛋白表达水平及其磷酸化激活水平均显著上调，而STAT3信号通路未见明显变化。上调的STAT5作为关键转录因子，与突变型ESR1形成协同调控网络，共同参与下游免疫相关基因的表达调控。
STAT5介导细胞因子基因转录抑制
活化的STAT5可直接结合至IL-17a及IL-1b等细胞因子基因启动子区域，通过竞争性占据STAT3结合位点，拮抗STAT3介导的转录激活，抑制细胞因子转录，促使肿瘤上皮细胞来源IL-17a及IL-1β转录水平显著下调。
上皮源细胞因子匮乏诱导免疫抑制发生
IL-17a及IL-1β等关键免疫调节细胞因子的减少，直接削弱了浸润免疫细胞功能激活能力。尽管CD45+免疫细胞、CD3+T细胞及F4/80+巨噬细胞的总体浸润数量未发生改变，但T细胞IFN-γ产生能力与巨噬细胞MHC II抗原呈递功能均显著受损，最终形成免疫细胞浸润但功能受抑的免疫抑制性肿瘤微环境。
背景补充
ESR1激活突变是ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的关键机制，约30%的晚期患者携带此类突变。临床上，这类患者对免疫治疗响应不佳，但突变本身如何主动重塑肿瘤免疫微环境尚不明确。本研究通过构建携带临床常见ESR1突变的转基因小鼠模型，系统揭示了突变型ESR1调控肿瘤细胞因子分泌、进而影响免疫细胞功能的分子机制。
参考文献：
Gu Y, Zuo D, Hu QX, et al. Activating mutations in ESR1 contribute to an immunosuppressive breast tumor microenvironment by dampening cytokine secretion. JCI Insight. 2026;11(5):e199927. Published 2026 Mar 9. doi:10.1172/jci.insight.199927
往期推荐
编辑：Ocean
审校：KIKI
排版：KIKI
执行：KIKI
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
