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对于初治、伴脑转移的表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）联合应用的临床获益尚不明确。本研究旨在探讨埃克替尼联合阿美替尼在该人群中的可行性、安全性与有效性。

本项I/II期临床试验（ChiCTR2100044216）采用3+3剂量递增联合剂量扩展设计，纳入基线存在可测量脑转移灶的EGFR突变型NSCLC患者。主要研究终点为II期推荐剂量（RP2D）与可行性。关键次要终点包括中位总生存期（OS）、全身及颅内无进展生存期（PFS、iPFS）、客观缓解率（ORR、iORR）以及安全性特征。

共对24例符合条件的患者进行评估，中位随访时间41.4个月。RP2D确定为：埃克替尼125 mg，每日3次，联合阿美替尼110 mg，每日1次。中位PFS为21.1个月（95% CI：14.6-27.6个月），中位OS为40.8个月（95% CI：29.1-52.5个月），ORR为95.8%，疾病控制率（DCR）为100%。中位iPFS为22.5个月（95% CI：17.5-27.6个月），iORR为91.7%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%。

图1. 阿美替尼/埃克替尼联合治疗在EGFR突变合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者中的全身疗效

（A）瀑布图显示每位患者靶病灶直径总和较基线的最佳变化百分比（n=24）。（B）研究人群的PFS（n=24）。（C）所有治疗患者的DOR（n=24）。（D）所有患者的OS（n=24）。（E）EGFR 19Del与EGFR L858R突变患者的PFS。排除1例同时存在EGFR 19Del和L858R共突变的患者（n=23）。（F）EGFR 19Del与EGFR L858R突变患者的OS。排除1例同时存在EGFR 19Del和L858R共突变的患者（n=23）。

图2. 阿美替尼/埃克替尼联合治疗在EGFR突变合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者中的颅内疗效

（A）瀑布图显示颅内靶病灶直径总和较基线的最佳变化百分比（n=24）。（B）研究者评估的存在可测量脑转移患者的iPFS（n=24）。（C）1例伴多发转移、EGFR 19Del与L858R共突变的肺腺癌患者，经埃克替尼联合阿美替尼靶向治疗前后的颅内病灶变化。基线时脑部增强MRI可见多发强化脑转移灶，部分呈环形强化（i）；治疗8周后，颅内病灶显著缩小、强化程度减低（ii）；治疗16周后，多处病灶消失，残余病灶进一步缩小（iii）。（D）EGFR 19Del与L858R突变患者的iPFS。排除1例同时存在EGFR 19Del和L858R共突变的患者（n=23）。

在安全性方面，37.5%的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的任何级别的TRAEs为丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天门冬氨酸转氨酶（AST）升高、肌酸激酶（CK）升高和皮疹。

本研究共观察到22例患者出现疾病进展，其中21例为确诊进展。在进展患者中，单纯颅内进展8例，单纯颅外进展9例，颅内联合颅外进展4例。中枢神经系统（CNS）进展率随脑转移灶数量增多而升高：转移灶＞9个者为100%（4/4），4～9个者为62.5%（5/8），1～3个者为33.3%（3/9）。EGFR 19del突变患者CNS进展率为37.5%（3/8），低于EGFR L858R突变患者的66.7%（8/12）。对14例进展后患者进行二代测序检测，未发现EGFR C797S、T790M突变及病理类型转化，其中MET扩增3例、EGFR扩增3例、TP53突变8例、Rb1重排1例、ALK重排1例。

图3. 阿美替尼/埃克替尼联合治疗患者的进展模式及分子改变

（A）接受阿美替尼联合埃克替尼治疗患者中，根据不同EGFR突变类型及脑转移灶数量划分的进展模式分布。1、3、4～9及＞9代表脑转移灶数量。CNS和Non-CNS分别指进展部位。（B）瓦片图汇总了疾病进展患者通过二代测序检测到的获得性分子改变。