约20%~30%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（HER2）检测呈阳性，而HER2过表达是已知的肿瘤增殖驱动因素，因此明确乳腺癌患者的HER2状态，对治疗方案制定和预后评估具有重要意义。根据传统二分法，乳腺癌被分为HER2阳性乳腺癌和HER2阴性乳腺癌两类，但在HER2阴性乳腺癌中，约40%~50%符合HER2低表达的判定标准。既往临床认为，曲妥珠单抗等抗HER2治疗药物仅适用于HER2阳性乳腺癌患者，HER2低表达患者无法从中获益，但有研究表明，即便采用标准治疗方案，HER2低表达与HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效结果仍存在差异。目前学界已明确HER2阳性与HER2阴性乳腺癌的病因学差异，但针对HER2低表达人群的研究数据仍较为有限。基于此，一项发表于《Cancer Med》期刊的研究通过美国国家癌症数据库（NCDB），分析了HER2阴性与HER2低表达晚期乳腺癌患者的临床结局差异¹。本文将系统整理该研究的主要结果，以飨读者。

该研究通过检索美国国家癌症数据库（NCDB），筛选出经免疫组化判定为HER2低表达或HER2阴性的晚期乳腺癌患者。采用二项式回归分析明确各分子亚型相关的人口统计学及临床特征。通过Cox多变量回归分析（MVA）及倾向评分匹配分析，探究与生存期相关的影响因素。

该研究共纳入2008年至2015年间确诊的24,636例晚期乳腺癌患者，其中6,865例（27.9%）为HER2阴性；17,771例（72.1%）为HER2低表达。总体来看，患者中位年龄为62岁；24,291例（98.6%）为女性；20,161例（81.8%）为雌激素受体（ER）阳性。

该研究采用二项式回归分析，探究HER2低表达与HER2阴性分子亚型间各项变量的相关性。结果显示，两组患者在年龄、种族、治疗年份、居住地、收入、保险状态、Charles Deyo合并症评分、肿瘤侧别以及全身治疗使用情况方面均无显著差异。二项式回归分析发现，相较于HER2阴性患者，HER2低表达患者更有可能为西班牙裔（OR=1.13，95%CI 1.03–1.24）。HER2低表达肿瘤属于N1期的可能性较低（OR=0.90，95%CI 0.83–0.98），未发现其余N分期与HER2低表达状态存在相关性。同时，HER2低表达肿瘤属于T1期的可能性也较低（OR=0.80，95%CI 0.64–1.00），而其余T分期均与HER2低表达状态呈正相关（HR=1.12~1.19）。此外，HER2低表达状态更可能伴随激素受体（HR）阳性（HR=2.13，95%CI 1.99–2.30）。

研究采用Kaplan-Meier法评估患者的生存情况。在整个队列中，患者的中位总生存期为43.01个月（95%CI 42.41–43.53），其中，HER2低表达患者的中位总生存期显著优于HER2阴性患者（43.7个月 vs 41.17个月，p＜0.009）。在HR阴性患者中，HER2低表达患者的3年生存率为33.8%，显著高于HER2阴性患者的32.2%（P<0.05）；在HR阳性患者中，HER2低表达患者的3年生存率为60.9%，同样显著高于HER2阴性患者的55.6%（P<0.05）。

单因素分析结果显示，HER2低表达患者的生存情况显著优于HER2阴性患者（HR=0.88，95%Cl 0.85~0.92）；在所有纳入分析的变量中，ER阳性状态带来的生存获益最为显著（HR=0.46，95%Cl 0.44~0.48）。多因素分析纳入了HER2低表达状态以及其他7个变量，结果显示，与生存期延长呈显著相关性的首要因素仍为ER阳性（HR=0.48，95%Cl 0.46~0.51）和HER2低表达状态（HR=0.95，95%Cl 0.91~0.99）。黑人种族患者的生存情况差于白人种族患者（HR=1.26，95%Cl：1.20~1.32）；年龄作为连续变量，与生存预后呈负相关，即年龄越大，生存预后越差（HR=1.02，95%Cl：1.02~1.02）。

ER阳性队列的单变量分析显示，HER2低表达状态仍与患者生存改善显著相关（HR=0.94，95%CI 0.90–0.98）。自报黑人种族的患者生存期呈无统计学意义的缩短趋势（HR=1.04，95%CI 0.99–1.10）。ER阳性队列的多变量分析发现，与HER2阴性患者相比，HER2低表达患者的生存期具有统计学意义的延长（HR=0.92，95%CI 0.87–0.96）。自报西班牙裔的患者生存期显著改善（HR=0.90，95%CI 0.83–0.97）。

在经HER2状态倾向评分匹配的ER阳性人群中开展的多变量分析显示，HER2低表达状态仍与患者的生存期延长相关（HR=0.93，95%CI 0.89–0.98）。

该研究旨在从人群层面，探究当前标准治疗方案下，HER2阴性与HER2低表达乳腺癌患者的预后差异。研究对NCDB中的患者数据展开分析，多变量分析结果显示，2008年至2015年间接受当前标准治疗的HER2低表达乳腺癌患者，其生存率显著高于HER2阴性患者。这一预后差异提示，HER2低表达与HER2阴性晚期乳腺癌在病因学及生物学特征方面存在显著区别，对这些差异的深入探究，或将为未来的治疗研发与临床应用提供重要方向。

已有研究证实西班牙裔与HER2表达状态存在关联，2022年一项纳入33976例转移性乳腺癌女性患者的研究显示，西班牙裔女性更可能为HER2阴性而非HER2阳性（31% vs. 28%，p<0.01）。而该研究通过二项分布分析发现，HER2低表达状态与西班牙裔存在相关性（OR=1.13，95% CI 1.03–1.24），进一步补充了其他相关研究的分析结论。

既往研究表明，HR阳性晚期乳腺癌患者可获得更好的生存，而该研究的二项分布分析发现，ER阳性晚期乳腺癌患者更可能表现为HER2低表达（OR=2.13，95% CI 1.99–2.30），该结果与既往针对非转移性乳腺癌的研究结论一致，后者发现HER2低表达乳腺癌中孕激素受体的表达率显著高于HER2阴性乳腺癌。

该研究经单因素分析、多因素分析及倾向评分匹配多因素分析发现，HER2低表达状态与患者生存期延长显著相关，为HER2低表达状态作为预后指标的合理性提供了有力证据。该研究发现HER2低表达患者的生存获益优于HER2阴性患者，该结论与既往研究一致。2022年一项纳入391例乳腺癌患者的回顾性分析得出结论：与HER2阴性患者相比，HER2低表达患者的肿瘤恶性程度更低，总生存期更长。然而，一项2021年针对晚期乳腺癌的前瞻性登记研究分析发现，在HR-或HR+组中，HER2低表达与HER2阴性患者的生存期并无显著差异。这种不一致可能源于本研究的样本量更大（24,636例 vs 2033例），因而检验效能更高。

该研究还发现，患者种族是影响生存结局的重要变量。多因素分析结果显示，自报种族为黑人的患者，其生存结局劣于自报种族为白人的患者（HR=1.26，95%CI：1.20~1.32）。而HER2低表达状态与黑人种族之间无相关性（OR=0.97，95%CI：0.83~1.13），该结果与既往研究结论相符。2022年一项纳入33976例转移性乳腺癌女性患者的研究发现，与其他种族女性相比，黑人女性的癌症特异性死亡5年累积发生率最高，达89%。但2015年一项针对4364例转移性乳腺癌患者的多因素分析发现，自报种族为黑人的患者中，仅HER2阳性患者的生存结局较差，HER2阴性患者无明显差异。该不一致性可能源于两个研究样本量不同，也可能由于后者纳入了更多的社会经济因素，如城乡居住地和收入中位数。

该研究存在若干局限性，首先，该研究的分析高度依赖对患者HER2低表达与HER2阴性的临床分型判定。但既往研究中，同类样本的历史分型与重新检测分型一致性仅82.3%。而且转移性乳腺癌并非预后特征均一的疾病，而本研究未对突变病因、转移灶数量及部位等影响预后的因素展开分析。此外，该研究虽基于有统计学意义的大样本数据集得出结论，但仍无法排除选择偏倚对研究结果的影响。NCDB中，初始治疗反应、挽救治疗方案及疾病复发情况等指标的缺失，可能影响对研究结果的准确解读。最后，研究所用的多变量分析、倾向评分匹配虽为医学研究常用的严谨方法，但在当代统计学领域仍存争议，多因素分析或倾向匹配分析无法替代大型临床试验中通过随机化设计消除混杂变量影响的核心作用，因此建议未来开展针对该研究主题的随机临床试验。

审批编号：CN-178623

有效期至：2027/2/5

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编辑：ICEY

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