作者 | 兰靖

单位 | 日照市人民医院

WHO-HAEM5在B淋巴细胞增殖性疾病和肿瘤中新设立了“浆细胞肿瘤及其他具有副蛋白的疾病”这一独立类别，浆细胞骨髓瘤（Plasma cell myeloma）/多发性骨髓瘤（Multiple myeloma）就隶属其中^[1]。

多数浆细胞肿瘤病例外周血白细胞分类散点图变化不明显，浆细胞比例较低或未见，通常靠红细胞呈明显缗钱状排列引起警惕，该特征也不够明显时，容易漏诊。

本文分享一例2025年10月我在山东第一医科大学附属省立医院奥体院区进修期间遇到的特殊病例。患者以贫血、乏力为初始临床表现，外周血可见典型原始细胞、幼稚粒细胞、有核红细胞及泪滴形红细胞，因此考虑骨髓纤维化待排（原发或继发性骨髓纤维化，则需后续MICM综合诊断）。

由于该病例外周血红细胞缗钱状排列不典型，浆细胞比例较低，一方面未进行浆细胞全片查找，另一方面将部分浆细胞误认为反应性淋巴细胞，导致检验者忽视了合并浆细胞肿瘤的可能。后经过MICM综合诊断，该病例最终确诊为多发性骨髓瘤伴继发性骨髓纤维化。

患者女，58岁，因“乏力”就诊于当地医院，查血常规显示血红蛋白64g/L，肾功显示肌酐134μmol/L。2025年10月15日至山东省立医院肿瘤研究治疗中心就诊，次日患者以“乏力伴腰背疼痛不适”就诊于血液内科门诊，两科室均初诊贫血。

①血常规（2025年10月16日）：白细胞 7.27×10⁹/L、红细胞 1.64×10¹²/L、血红蛋白 58g/L、MCV 109.8 fL、血小板 138×10⁹/L。患者红系减低，大细胞性贫血。

白细胞散点图及红细胞和血小板直方图

血常规报警信息提示：外周血存在原始细胞/异常淋巴细胞、幼稚粒细胞及有核红细胞。

散点图分析：WDF散点图淋巴细胞上方出现异常散点，呈火箭形，往往提示有反应性淋巴细胞（蓝色箭头），并没有触发WPC通道；中性粒细胞上方出现深蓝色散点，提示幼稚粒细胞存在（绿色箭头）。WNR通道异常散点提示外周血存在有核红细胞（黄色箭头）。 

直方图分析：红细胞直方图右移，基底变宽，提示红细胞体积变大，红细胞大小不一。血小板直方图未见明显异常。 

根据以上所有信息综合分析：患者外周血可能存在反应性淋巴细胞、原始细胞、幼稚粒细胞以及有核红细胞，呈大细胞贫血，提示血液系统肿瘤待排。

S厂家人工智能阅片机扫描（常规设定150个有核细胞），可见幼稚粒细胞、有核红细胞、泪滴形红细胞。我们使用X厂家人工智能阅片机扫描（分别设定200个、500个有核细胞）还检到了原始细胞及反应性淋巴细胞。

X厂家人工智能阅片机扫描可见反应性淋巴细胞

患者外周血出现原始细胞、幼稚粒细胞、有核红细胞、泪滴形红细胞及反应性淋巴细胞，并没有明显红细胞缗钱状排列，也没有找到浆细胞，患者初诊仅有贫血乏力这个体征，此时其他实验室检查结果还没有出来，因此依据血常规散点图、报警信息及外周血细胞形态，初步考虑为骨髓纤维化。

人工镜检 原始细胞（瑞吉染色，×1000）

X厂家人工智能阅片机扫描200个细胞可见2个原始细胞

X厂家人工智能阅片机扫描500个细胞可见4个原始细胞

②外周血细胞形态图文报告（2025年10月16日）：

外周血细胞形态图文三级报告

③轻链+游离轻链检查（2025年10月16日）：患者未在血液科进一步治疗，2025年10月16日于外院行轻链+游离轻链检查，检查结果与本院16日下午出具报告结果一致：游离轻链LAM 1250.00mg/L ↑↑，游离轻链KAP/游离轻链LAM 0.005 ↓↓，提示存在异常单克隆轻链LAM。

④免疫固定电泳（2025年10月17日）：免疫分型电泳结果轻链Lambda型。2025年10月19日血液科以“多发性骨髓瘤待查”将患者收入院，并完善了后续相关检查。

⑤血常规（2025年10月20日）：白细胞 4.43×10⁹/L、红细胞 1.62×10¹²/L、血红蛋白 58g/L、MCV 116fL、血小板 127×10⁹/L。患者大细胞性贫血。白细胞散点图及红细胞和血小板直方图。

分析：此次WDF散点图较上次发生了变化，淋巴细胞上方区域提示反应性淋巴细胞的火箭形散点消失，异常散点出现在异常淋巴细胞区域。WPC散点图淋巴细胞上方出现异常红色散点，提示外周血有异常淋巴细胞出现。

白细胞散点图及红细胞和血小板直方图

（红色箭头所指为异常淋巴细胞散点；蓝色箭头为反应性淋巴细胞散点；绿色箭头为幼稚粒细胞散点；黄色箭头为WNR通道有核红细胞散点；紫色箭头为WPC通道异常/幼稚淋巴细胞散点）

根据血常规异常散点图信息结合患者免疫固定电泳轻链Lambda型结果，需要我们重点观察外周血有没有浆细胞。

X厂家人工智能阅片机扫描200个有核细胞可见4个浆细胞

X厂家人工智能阅片机扫描500个有核细胞可见2个浆细胞

X厂家人工智能阅片机全片扫描可见48个浆细胞（部分展示）

最初S厂家人工智能阅片机扫描150个有核细胞未检出反应性淋巴细胞；后使用X厂家扫描200、500个细胞时，均捕捉到反应性淋巴细胞，直至免疫电泳显示轻链Lambda型时，我们才意识到之前看到的部分细胞并不是反应性淋巴细胞，而是浆细胞。

我们为什么会漏掉这个导致骨髓纤维化的原发因素多发性骨髓瘤呢？接下来，我们将结合其他实验室检查展开系统性分析，层层递进挖掘出MM这个深层次诱因。

⑥生化检查（2025年10月20日）：肌酐 117.70 μmol/L ↑，胱抑素C 1.79mg/L ↑，β2微球蛋白 15.89mg/L ↑，肾小球滤过率 44.04 ↓，提示患者可能存在肾功能不全。

⑦M蛋白定量（2025年10月20日）：M蛋白定量 3.48g/L、M蛋白% 5.60%，提示阳性，证实存在单克隆免疫球蛋白（M蛋白），需高度警惕浆细胞病（如多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病等）。

⑧免疫球蛋白(含IgG4)（2025年10月20日）：免疫球蛋白G  5.40g/L ↓，免疫球蛋白A ＜0.23g/L ↓，免疫球蛋白M ＜0.24g/L ↓，免疫球蛋白E ＜17.30 IU/mL。

⑨骨髓常规检查（2025年10月21日）：骨髓涂片中骨髓瘤细胞占77.5%，该类细胞胞体大小不等，圆形、椭圆形，核圆形、椭圆形，多偏位，胞浆量丰富，染紫罗兰色，可见双核及多核瘤细胞。

诊断意见：考虑多发性骨髓瘤（MM），请结合临床及其它实验室检查。

骨髓瘤细胞（单核、双核、多核）（瑞吉染色，×1000）

⑩骨髓流式细胞学免疫检测（2025年10月21日）：

检测结果及结论：浆细胞占有核细胞的32.09%，其中31.95%为异常表型单克隆浆细胞，表达CD38、CD138、CD117、cLambda，CD56，部分细胞表达CD28、CD27，不表达CD19、CD20、CD81、cKappa。请结合临床及其他实验室检查。

⑪DR颅骨正侧位影像诊断报告（2025年10月21日）：颅骨内见多发大小不等穿凿样骨质破坏，考虑颅骨多发性骨髓瘤。

⑫骨髓病理诊断结果（2025年10月28日）：

病理诊断：浆样细胞显著增生，轻链限制性表达；粒系和红系增生减低，仅见个别巨核细胞，T、B淋巴细胞少数散在；形态学结合免疫组化，符合浆细胞骨髓瘤。

免疫组化：CD38(+),CO138(+),Kappa(-),Lambda(+),MUM-1(NS),CD117(+),CD19(NS),CD56(部分+),CD34(血管+),CD235a(红系+),CD61(血小板+),MPO(髓系+),CO163(单核系+),CD34(少数+),CD3(少数T细胞+),CD20(少数B细胞+)

特殊染色:PAS(+),Reticulum(WHOMF-2)。

病理诊断结论应为：1、符合浆细胞骨髓瘤2、伴继发性骨髓纤维化。

患者多发性骨髓瘤伴继发性骨髓纤维化诊断明确，排除相关禁忌后，自2025年10月23日起给予VPD(硼替佐米2mg d1,4,8,11，泊马度胺4mg d1-21，地塞米松20mg d1-2,4-5,8-9,11-12)方案化疗，现患者情况稳定。

本病例中一个核心疑问值得深思：我们为何会忽略多发性骨髓瘤伴继发性骨髓纤维化中导致骨髓纤维化的原发病因MM呢？我们将核心原因具体归纳为以下几点：

SMF会导致骨髓造血组织被纤维组织替代，引发一系/两系或全血细胞减少（如本病例中出现贫血），同时出现幼粒、幼红细胞等髓外造血表现及泪滴形红细胞。

这些异常在血常规中比浆细胞更为突出，即使我们全片扫描6000余细胞，疑似浆细胞也仅48个，占比不足1%。这也让检验者优先关注到骨髓纤维化，而忽略了极少数量浆细胞、不典型红细胞缗钱状排列等相对隐匿的MM信号。

MM的核心病理改变是浆细胞克隆性增殖，其特征性指标（如骨髓异常浆细胞比例、血清M蛋白、轻链检测、免疫固定电泳、影像学溶骨性病变）出报告时间一般都晚于血常规报告。

血常规仅能提示非特异性的贫血，当红细胞缗钱状排列不典型时易被忽略或误判，这些表现与骨髓纤维化导致的贫血难以区分，无法单独指向MM。

MM本身也会导致骨髓造血微环境破坏，引发贫血；而SMF会进一步加重造血衰竭，使血常规呈现“骨髓衰竭”的共性表现，缺乏MM独有的标志性异常。若未仔细观察不典型的红细胞缗钱状排列、外周血异常浆细胞极少或未检到，或未进一步完善血清蛋白电泳、免疫固定电泳等特异性检查，极易将异常归因于骨髓纤维化，从而漏诊原发病MM。

多发性骨髓瘤是骨髓中单一浆细胞株异常增生的一种恶性克隆性疾病，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌过量的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位，即M蛋白。其临床表现为CRAB症状，具体指血钙增高(Calcium elevation)，肾功能损害(Renal insufficiency)，贫血(Anemia)，骨病(Bone disease)，以及继发淀粉样变还有血粘滞增高等相关表现，目前仍不可治愈^[2]。

活动性多发性骨髓瘤时无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)，［S］骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；［Li］受累/非受累血清游离轻链比≥100（受累轻链数值至少≥100 mg/L）；［M］MRI检测有＞1处5mm以上局灶性骨质破坏。

综合参考美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南，意义未明单克隆免疫球蛋白病（MGUS）、冒烟型骨髓瘤（SMM）和活动性MM（aMM）的诊断标准如下：

MGUS、SMM、aMM诊断标准（摘自《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》）

骨髓纤维化（MF）以骨髓造血组织中成纤维细胞异常增殖、正常造血组织减少为特点，分为原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化。

（1）原发性骨髓纤维化（PMF）是以骨髓中异常的巨核细胞和粒细胞增殖为特征，其纤维化期与成纤维细胞多克隆增生有关，从而驱动继发性网状蛋白和/或胶原骨髓纤维化、骨硬化和髓外造血。

（2）继发性骨髓纤维化（SMF）是指在有明确原发病基础上出现骨髓纤维组织增生及造血功能异常的疾病。SMF可能出现在其他髓系肿瘤的晚期阶段，尤其是ET后、PV后期和骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）等。

相关疾病或因素导致的继发性骨髓纤维化要与原发性骨髓纤维化进行鉴别诊断：

（1）病因与发病机制：

PMF病因不明，主要与造血干细胞的基因突变有关，大约50%的患者有JAK2V617F突变，35%的患者有CALR突变，5%的患者有MPL突变。

SMF由其他明确的疾病或因素引起，如转移癌、急性白血病、骨髓增殖性肿瘤、骨髓瘤等进展而来，也可能与感染、中毒、自身免疫性疾病等有关。SMF往往没有PMF特征性基因突变及巨核细胞异常。

（2）外周血特点:

PMF纤维化期患者贫血、伴幼粒幼红、泪滴形红细胞增多，可见大血小板、畸形血小板、微小巨核细胞、裸核等；进展至终末期时血象呈典型的全血细胞减少。

SMF血常规异常与原发病相关，如本病例多发性骨髓瘤伴继发骨髓纤维化外周血还可见异常浆细胞。

（3）临床特征:

PMF起病隐匿，进展缓慢，典型表现为脾大（多为巨脾）、贫血、髓外造血相关症状（骨痛、发热、盗汗）。

SMF临床症状及体征包括特征性原发病因表现及骨髓纤维化导致的贫血、脾大等综合表现。

（4）骨髓病理:

PMF多为中到重度纤维化（MF2-MF3），呈弥漫性分布，可见幼稚造血细胞簇、骨髓网硬蛋白/胶原纤维弥漫增生特征性改变。正是由于骨髓造血微环境被弥漫性、进行性的纤维组织与骨质取代，骨髓腔结构致密化，骨髓液显著减少或消失，成为PMF易出现骨髓干抽的核心原因。PMF银染色可伴随网状纤维与胶原纤维的混合增生，且增生范围累及整个骨髓小叶。

SMF纤维化分级多为轻至中度纤维化（MF1-MF2），呈局灶性分布，病理改变以网硬蛋白纤维增生为主，无幼稚造血细胞簇，无进行性骨硬化过程，因此干抽发生率显著低于PMF。SMF纤维增生多与原发病灶区域一致，去除原发病后纤维增生可缓解，银染色下纤维分布随原发病控制而局限化。

本文复盘一例外周血出现典型原粒、幼粒、幼红及泪滴形红细胞，检验者初诊倾向PMF，最终经MICM综合诊断体系确诊为多发性骨髓瘤伴继发性骨髓纤维化的疑难病例。文章重点梳理全程诊疗关键经验，深入剖析疾病诊断经过，意在为同类疑难血液病例诊疗提供可借鉴的实践范式，实现检验与临床双向沟通配合在打破诊断误区、精准诊疗中的实质性作用。

该病例的核心临床与检验特征存在明显“迷惑性”，导致检验者初诊倾向于PMF，从检验表现来看，外周血涂片镜检见典型原粒、幼粒、幼红细胞，同时伴泪滴形红细胞显著增多，该形态学特点是PMF最具特征性的外周血表现，易引导检验者给出倾向性判断。

从临床症状来看，患者存在贫血进行性加重、骨痛等表现，与PMF的部分临床表现重叠，进一步强化了初诊PMF倾向，增加了后续鉴别诊断的难度。除上述原因外，此病例迷惑性诊断难点还包括以下几点。

其一，火箭形WDF散点图指示反应性淋巴细胞。患者第一次血常规散点图出现了典型火箭形散点，提示有反应性淋巴细胞存在，X厂家人工智能阅片机扫描200、500个细胞时都抓到了疑似浆细胞，但当时结合散点图，检验者将其错误归类于浆细胞型反应性淋巴细胞，并没有识别出那是异常浆细胞。

其二，红细胞缗钱状排列不典型。患者MCV升高，我们在外周血中观察到大红细胞，想当然认为是大红细胞引起MCV值变大，而忽略了不典型红细胞缗钱状排列可造成红细胞计数假性减低进而引起MCV假性增大，当我们再去复盘血常规涂片时，发现了两三个红细胞、三五个红细胞一簇的轻微缗钱状排列现象。

很多PV、ET患者都可以进展为伴继发性骨髓纤维化，有报道显示骨髓纤维化也可以继发于白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、自身免疫病、转移性肿瘤、感染等^[3]。继发性骨髓纤维化的原发病是什么，我们要通过患者相关实验室检查抽丝剥茧帮助患者和临床刨析出原发性疾病的诊断方向，才能使患者得到精准治疗。

该病例的诊疗全程，充分印证了检验与临床沟通配合是疑难血液疾病精准诊疗的核心支撑，形态学为初诊基础，MICM综合诊断为确诊关键。泪滴形红细胞增多伴原粒、幼粒、幼红细胞出现并非PMF的特异性表现，本病例提示，检验人需警惕“形态学先入为主”的思维误区。

继发性骨髓纤维化诊疗核心是排查原发病，而检验者与临床医生的沟通是高效排查的关键。SMF的治疗效果与原发病控制直接相关，本病例中，针对MM的靶向治疗联合抗纤维化治疗，相较于PMF的对症治疗，更能直击病因、改善预后。

检验人通过沟通传递原发病相关指标线索，临床通过沟通明确排查方向，二者知识互补与思路协同，是打破诊断误区、提升诊疗精准度、规避医疗风险的核心路径，这也是本病例给继发性骨髓纤维化诊疗带来的重要临床启示。

点评专家：沈亚娟 山东第一医科大学附属省立医院

这个病例是2025年10月份在我院就诊的一例多发性骨髓瘤伴继发性骨髓纤维化病例。血细胞形态图文报告只报了“骨髓纤维化待排”，漏诊了“浆细胞肿瘤”。因此，这是一个非常具有反思意义的病例，值得花大气力进行深入剖析、完整呈现，以提醒各位同行，避免误漏诊。兰靖老师是2025年在我院进修的优秀学员，撰稿后根据指导老师意见反复修改，希望能将这类病例讲透彻，给同道们以启示。

在遇到外周血同时出现原粒、幼粒、幼红细胞及泪滴形红细胞时,可初步判断骨髓纤维化待排，但无法判断是原发性骨髓纤维化还是继发性骨髓纤维化。应考虑到血液肿瘤、转移癌等可伴继发性骨髓纤维化，所以需注意不要忽略其他的形态学异常改变，以便向临床提供更多、更精准的诊断信息。

另外，外周血涂片出现明显的红细胞缗钱状排列时容易引起检验人员的警惕，指示我们向浆细胞肿瘤这个方向考虑。但当外周血散点图不典型，且没有明显红细胞缗钱状排列，浆细胞极少时，浆细胞肿瘤是很容易漏诊的。因此，需要结合免疫球蛋白、免疫固定电泳等实验室检查以及MICM（Morphology 形态学、Immunophenotyping 免疫表型、Cytogenetics 细胞遗传学、Molecular genetics 分子遗传学）综合诊断。

参考文献

[1]Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al.International Agency for Research on Cancer/World Health Organization. Correction: "The 5th edition of The World Health Organization Classification of HaematolymphoidTumours:LymphoidNeoplasms"Leukemia.2022Jul;36(7):1720-1748.

[2]刘红霞,刘凯.《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》发布[J]. 中华医学信息导报,2025,40(01)：15-15.

[3]Marcellino B ,El JS ,Mascarenhas JO.Distinguishing autoimmune myelofibrosis from primary myelofibrosis[J]. Clin Adv Hematol Oncol，2018，16(9)：619-626.