RAS/MAPK通路异常：RAS病或为SLE新型单基因病因_

RAS/MAPK通路异常：RAS病或为SLE新型单基因病因

2026-03-11

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前言

系统性红斑狼疮（SLE）传统上被视为多基因遗传病，但近年研究发现部分患者存在单基因突变致病。RAS病（RASopathies）是由RAS/MAPK通路基因胚系突变引起的神经发育综合征，包括努南综合征（NS）及其亚型。虽有个案报道提示RAS病可能合并SLE，但两者关联尚未系统阐明。本文报告一例携带SHOC2基因突变的伴生长期毛发松动NS（NSLAH）患儿并发SLE的病例，并结合文献系统回顾，探讨RAS病是否为SLE的新型单基因致病因素。

研究设计

本研究为病例报告结合系统文献回顾。首先报告一例2012年于法国某医院诊治的13岁男性NSLAH患儿，其携带SHOC2基因c.4A>G（p.Ser2Gly）突变，并出现符合美国风湿病学会SLE分类标准的临床表现。随后，作者系统检索PubMed数据库中1966年至2012年间发表的英文和法文文献，关键词包括“lupus”与“Noonan syndrome”或“RASopathy”。纳入标准为：患者同时符合SLE的ACR分类标准和RAS病的临床或分子诊断标准。共纳入7篇文献，涉及7例患者，结合本病例共计8例进行分析。

研究结果

研究共纳入8例RAS病合并SLE患者，其中男性4例，女性4例，男女比例为1:1。SLE发病年龄范围为5至32岁，涵盖儿童期至成年早期（表1）。

表1：RASopathy与 SLE 患者的人口学、临床和生物学特征

最常见的SLE表现为多关节炎（7/8例），其次为自身免疫性血细胞减少（4/8例）和心包炎（4/8例）。值得注意的是，仅1例患者出现典型的面部皮疹，提示皮肤受累在该类患者中较少见。其他表现包括狼疮性肾炎（2/8例）、口腔溃疡（2/8例）、脑血管炎（1/8例）、脱发（1/8例）和光敏感（1/8例）。

在免疫学指标方面，所有患者均为抗核抗体阳性，4例抗dsDNA抗体阳性，3例抗磷脂抗体阳性。部分患者合并其他自身免疫病，如桥本甲状腺炎（3例）和乳糜泻（1例）。无一例有自身免疫病家族史。

分子诊断方面，3例患者进行了基因检测，分别发现PTPN11、KRAS及SHOC2基因突变（本病例）。其余患者基于典型临床表现诊断为NS。

研究结论

本研究报道一例SHOC2基因突变相关NSLAH患儿并发SLE的病例，并结合文献回顾，共收集8例RAS病合并SLE的患者。结合两种罕见病的共现频率及RAS病患者中自身抗体阳性率较高的现象，提示RAS病可能为SLE的新的单基因易感条件。与经典SLE相比，该类患者具有更高的男性比例（1:1）、较低的皮肤受累率（1/8例）及较高的心包炎发生率（4/8例），部分患者还伴有良性淋巴增殖性疾病（如RALD）或其他自身免疫病（如桥本甲状腺炎）。

研究讨论

本研究通过对一例SHOC2突变相关NSLAH患儿的病例分析及文献回顾，系统探讨了RAS病与SLE之间的潜在关联。RAS病是一类由RAS/MAPK信号通路基因突变引起的神经发育综合征，既往研究多聚焦于其发育异常和肿瘤易感性，而其在自身免疫领域的作用尚未引起足够重视。近年来，相关研究显示，在42例RAS病患者中，52%存在至少一种自身抗体，其中5例ANA阳性，3例狼疮抗凝物阳性，提示RAS病患者可能存在潜在的免疫失调状态。这一发现为本研究提供了重要的背景支持。

值得注意的是，本研究中SLE的临床表现与传统SLE存在一定差异。首先，男女比例接近1:1，显著低于经典SLE的9:1女性优势，提示该类SLE可能具有不同的发病机制。其次，皮肤受累率仅为1/8，而心包炎和自身免疫性血细胞减少则更为突出。这些特征可能与RAS/MAPK通路在免疫细胞发育和功能调控中的多重作用有关。例如，RAS通路的异常激活可影响T细胞受体信号传导、调节性T细胞功能及B细胞耐受性，进而促进自身免疫反应的发生。

此外，本研究还发现部分RAS病患者合并良性淋巴增殖性疾病，表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及自身抗体阳性，符合RAS相关自身免疫淋巴增殖综合征样疾病的表现。已有研究报道，体细胞NRAS或KRAS突变可导致RALD，其特征与本研究中的部分患者高度相似。这进一步支持RAS/MAPK通路异常在自身免疫病发病中的作用。

从临床角度看，RAS病患者若出现多关节炎、心包炎或血细胞减少等表现，应警惕合并SLE的可能。反之，对于早发SLE，尤其是男性患者或伴有发育异常者，也应考虑是否存在潜在的RAS病。早期识别有助于制定个体化治疗方案，如本病例中使用羟氯喹和阿司匹林治疗，病情得到良好控制。

研究存在受样本量较小、部分患者缺乏基因检测及长期随访数据等局限性，为全面评估该类SLE的疾病演变规律与治疗反应，仍需进一步开展多中心前瞻性研究，结合基因型-表型分析，进一步阐明RAS/MAPK通路异常在SLE发病中的具体机制。

总结

本研究提示RAS病可能为SLE的新的单基因易感条件，其临床表现具有独特性。RAS病的深入研究不仅有助于揭示SLE的遗传异质性，也可能为开发新的靶向治疗策略提供线索。

参考文献：Bader-Meunier B, Cavé H, Jeremiah N, Magerus A, Lanzarotti N, Rieux-Laucat F, Cormier-Daire V. Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic lupus erythematosus? Case report and systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2013 Oct;43(2):217-9.

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