乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%^[1]。内分泌联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，显著改善了患者生存^[1]。然而，治疗过程中出现的获得性耐药仍是临床主要挑战。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是导致耐药的核心机制之一，靶向该通路的药物因此成为克服耐药的关键策略^[1]。在聚焦PAM抑制剂（PAMi）疗效的同时，对相关不良事件的系统管理同样至关重要。高血糖作为PAMi常见的不良反应之一，可能影响患者的治疗耐受性，并增加治疗负担。为此，本文将系统整理PAMi相关高血糖的作用机制以及管理策略，以期为临床实践提供参考。

PAM信号通路在调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成及相关过程中发挥着关键作用，是乳腺癌发生与发展的重要驱动因素^[2]。PAM信号通路的过度激活是导致内分泌联合CDK4/6i治疗耐药的主要机制之一，根据该通路中靶向的特定基因位点，其抑制剂主要分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂^[1][2]。

目前，已有多项临床研究证实了PAMi用于HR+晚期乳腺癌的疗效。CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位无进展生存期（PFS）（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）^[3]；INAVO120研究表明，PI3Kα抑制剂伊那利塞联合方案可为既往内分泌治疗后进展且伴PIK3CA突变的患者带来显著生存获益（中位PFS：15个月 vs 7.3个月，HR=0.42，P<0.001）^[4]；BOLERO-2研究中，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001）^[5]。

高血糖是PAMi较为常见的不良反应，SOLAR-1研究显示，阿培利司组中，患者高血糖发生率约为63.7％，其中3级或4级高血糖的发生率分别为32.7％和3.9%^[6]。INAVO120研究显示，伊那利塞组58.6%的患者发生高血糖，其中3/4级高血糖发生率为5.6%^[4]。CAPItello-291研究结果显示，卡匹色替+氟维司群组中16.3%的患者出现高血糖，其中≥3级的高血糖发生率为2.3%^[3]。BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦组任意级别血糖升高的发生率为14%，其中3级血糖升高的发生率为5%；4级血糖升高的发生率＜1%^[5]。

PI3K抑制剂通过抑制细胞对胰岛素的应答反应引发高血糖，PI3K抑制剂可阻止磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的转化，同时抑制经PIP3磷酸化作用介导的AKT活化。对AKT代谢效应的阻断会引发两种结果：（1）葡萄糖转运过程受抑：由于葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）无法从胞质囊泡转位至细胞膜，葡萄糖分子不能进入肝脏、脂肪及肌细胞，进而导致一过性胰岛素抵抗；（2）糖原分解与糖异生作用增强。在PI3K抑制剂作用下，细胞的葡萄糖转运能力、糖原合成水平及糖酵解效率均降至原来的约60%。上述两种效应共同促使高血糖发生，同时刺激胰腺分泌更多胰岛素，最终引发高胰岛素血症^[7][8]。

高血糖的管理对于保障PAMi治疗的疗效、改善患者生活质量至关重要。2025版《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》指出，无基础疾病的人群，建议在药物治疗前后监测血糖水平；对于有糖尿病病史、糖耐量异常的高危患者，建议提前控制血糖，并根据临床情况优化降糖药物，若患者血糖控制不佳，建议应尽早请内分泌专科医师会诊，给予相应处理措施。对于PAMi相关的高血糖，降糖药物可首选二甲双胍，另外SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物用于治疗PAMi相关高血糖也有效，必要时可使用胰岛素控制血糖（证据级别A，强推荐）^[9]。PAMi相关高血糖的具体处理措施建议具体如下^[9]：

不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；采用适当的医学治疗并进行监测；考虑开始或强化口服降糖治疗，例如二甲双胍。

不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用SGLT2抑制剂或其他降糖药物；如果在适当的降血糖治疗下，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则以相同剂量水平重新开始本品治疗，并维持已开始或强化的降糖治疗；FPG未降至≤160mg/dL（≤8.9mmol），需将剂量降低1级，并遵循关于FPG值的具体建议。

暂时中断治疗。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用或继续SGLT2抑制剂或降糖药物，直至高血糖好转；给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱）；如果经适当的降血糖治疗，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则恢复至低一级别的剂量水平；如果经适当的降血糖治疗，FPG未降至160mg/dL（≤8.9mmol/L），建议咨询内分泌科有经验的医师，可能需要永久停止治疗。

中断治疗：启动或加强适当的降血糖治疗，给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱），根据临床需要复查FPG；如果FPG降至≤500mg/dL（≤27.8mmol/L），则遵循关于3级FPG值的具体建议；如果确认FPG＞500 mg/dL（＞27.8 mmol/L），则永久停止治疗。