最近的临床试验表明，免疫治疗的增加大大提高了新诊断为B型急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年的治愈率。这些患者中的大多数现在的结果与以前只在最有利的亚组中看到的结果相似。因此，目前正在努力研究免疫疗法的加入是否可以去除传统毒性化疗的成分，在这篇文章中，我们讨论了这类研究的重要考虑因素，包括哪些患者适合去强化疗以及是否去强化疗相关因素。

学习目标

·了解支持儿童和青少年减强化策略的证据

·了解选择正确的目标患者和正确的治疗元素时的考虑因素

临床病例

一个患有国家癌症研究所（NCI）标准风险B-急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的3岁男孩，在延迟强化治疗期间出现腹痛和发烧。调查最终显示肺部大病灶，推测代表真菌感染以及4级胰腺炎伴假性囊肿的发展。父母意识到他的中性白血病细胞遗传学，诱导后出现微小残留疾病阴性状态，并接受倍林妥和标准化疗，其无病生存率> 95%。他们问是否真的有必要让他接受这个强化治疗阶段及其毒性风险。

介绍

由于对高危疾病的风险分层和强化治疗，包括更专门的方法来保护中枢神经系统（CNS）免受疾病复发，儿童和青少年急性淋巴细胞白血病的治愈率显著增加。由于进一步加强传统化疗的努力未能减少复发，与不可接受的毒性相关，或两者兼而有之，因此治愈率已趋于稳定。同时，新的靶向免疫疗法在复发/难治性B-ALL中显示出令人印象深刻的疗效。在过去的一年中，关键随机试验发现，在传统化疗基础上增加免疫疗法显著改善了新诊断的B-ALL儿童和成人的结局。这就提出了一个问题，即免疫治疗是否能使我们在保持良好治愈率的同时去除传统化疗成分并避免其相关毒性。在这里，我们讨论了在新诊断的儿童和青少年B-ALL患者中设计去强化疗研究时需要考虑的不同观点。

B-ALL免疫治疗

贝林妥欧单抗是一种双特异性T细胞衔接抗体，靶向以几乎所有初诊B-ALL患者细胞表面的膜蛋白CD1916。鉴于其体内的半衰期短，贝林妥欧单抗目前通常为28天的持续静脉输注给药。相关毒性包括细胞因子释放综合征、神经毒性和B细胞再生障碍。早期临床试验较好的临床疗效，推动了随后在北美和欧洲针对首次复发B-ALL患儿的随机对照试验，研究结果显示，在标准化学疗法和/或造血干细胞移植的基础上联合贝林妥欧单抗的随机分组患者，无病生存期（DFS）有所改善。值得注意的是，在这两项试验中，贝林妥欧单抗均替代了化疗的部分环节。早期研究表明，贝林妥欧单抗在疾病负荷较低的患者中，既提升了疗效，又降低了毒性，这也为其用于初诊B-ALL患者的研究提供了依据。

事实上，近期已有数项里程碑式研究探讨了将贝林妥欧单抗纳入B-ALL一线治疗的效果。一项针对婴儿的初步研究显示，加用1个疗程的贝林妥欧单抗后，患者2年无病生存期（DFS）达到81.6%，而历史对照组为49.4%。在东部肿瘤协作组-美国放射学会影像网络癌症研究组（ECOG-ACRIN）E1910试验14中，对30至70岁、微小残留病（MRD）阴性的B-ALL成年患者，在标准化疗基础上加用4个疗程的贝林妥欧单抗，其无复发生存率从64%提升至80%（风险比0.53；95%置信区间0.32-0.87）。最近，儿童肿瘤学组（COG）AALL1731试验将具有NCI标危（SR）特征且伴中高危因素的B-ALL患者，随机分为单纯化疗组与化疗联合2个疗程贝林妥欧单抗组。贝林妥欧单抗联合治疗组的3年无病生存期为96.0%±1.2%，而单纯化疗组为87.9%±2.1%，差异具有统计学意义（P<0.0001）。目前尚无针对NCI高危患者的随机试验数据；已发表的青少年和年轻成人（AYA）非随机数据（如GIMEMA LAL2317试验），与历史对照组对比时解读难度较大。针对NCI高危患者的更直接数据，将来自柏林-法兰克福-明斯特（BFM，NCT03643276）、圣犹大儿童研究医院（NCT03117751）等研究组正在进行或近期结束的试验。尽管如此，北美多数医疗中心已将针对低龄和高龄人群的研究结果推广至这一高危群体，使得贝林妥欧单抗成为多数儿童和青少年B-ALL患者一线治疗的标准组成部分。但值得注意的是，Interfant试验、E1910试验和AALL1731试验均未删减传统化疗的任何环节，仅在化疗基础上加用了1至4个疗程的贝林妥欧单抗。上述研究结果虽改变了众多B-ALL患者的一线标准治疗方案，但该疗法仍存在若干潜在局限性。首先，贝林妥欧单抗对中枢神经系统（CNS）的作用有限；在中枢神经系统白血病的防治上存在一定的挑战；此外，如前所述，该药物的毒性还包括细胞因子释放综合征、神经毒性，以及感染风险的增加。

奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的人源化免疫球蛋白，并与毒素N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲基肼偶联，其偶联产物被细胞吞噬后，会导致DNA损伤并诱导细胞凋亡。与贝林妥欧单抗类似，奥加伊妥珠单抗对中枢神经系统的作用亦有限。在成人早期临床试验中得出分次给药是奥加伊妥珠单抗的最佳给药方式。针对复发/难治的成人B-ALL患者的INO-VATE试验完成后，随后2项在复发/难治儿童B-ALL的试验也显示应用奥加伊妥珠单抗后MRD的转阴率较高。其显著的毒性包括骨髓抑制、B细胞再生障碍和窦性阻塞综合征，特别是接受奥加伊妥珠单抗后桥接造血干细胞移植的患者，上述情况尤为突出。针对青少年和年轻成人（AYA）的Alliance A041501试验显示，将奥加伊妥珠单抗加入一线治疗并未改善B-ALL患者的无事件生存期，部分原因是由于毒性相关死亡风险增加（见下文）。但在某些亚组中，如具有费城染色体（Ph）样B-ALL的患者，可能有一些获益。

利用免疫治疗来减少一线细胞毒化疗强度的研究，在老年人群中推进的最为深入，这类人群的身体状况通常限制了强化化疗的实施。在Ph- B-ALL中，2期研究采用了1到3疗程的奥加伊妥珠单抗（联合或不联合化疗），后续再进行巩固和维持化疗。Initial-1试验显示，患者3年无事件生存期（EFS）为55%，且治疗相关死亡率极低；EWALL-InO试验则证实，与历史对照组相比，该疗法具有较高的MRD转阴率和良好的早期生存结局，同时窦性阻塞综合征的发生率也较低。MD安德森癌症中心率先探索了在迷你hyper-CVD方案（环磷酰胺、长春新碱、地塞米松）基础上联合/不联合奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的治疗策略，取得了令人鼓舞的疗效。Alliance A041703试验则完全摒弃了化疗，仅采用奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗联合治疗，患者1年无事件生存期达75%，长期结果仍有待观察。在Ph+（BCR::ABL1）的B-ALL中，仅使用糖皮质激素、贝林妥欧单抗和酪氨酸激酶抑制剂的治疗方案已取得了显著成功。但这类成年患者的基线生存结局远差于儿童，且接受传统化疗的毒性发生率更高，因此成年B-ALL患者在临床上更早进的应用了免疫治疗来替代传统的化学治疗方案。迄今为止，儿童患者中减低化疗强度的做法，仅在患者出现化疗相关毒性反应且化疗不耐受时才会实施。在英国85名应用贝林妥欧单抗“桥接治疗”、的此类儿童患者中，部分患儿后续仅接受维持化疗，其2年无事件生存期达95%，这表明免疫治疗或将替代化疗治疗成为最具前景的治疗方式。

因此，新的免疫疗法在B-ALL患者中展现出令人振奋的疗效，其中贝林妥欧单抗已成为多数儿科和青少年患者一线标准治疗的一部分。与成人相比，利用免疫治疗的优势来降低化疗强度的研究在儿童群体中尚处于起步阶段。尽管“减化化疗甚至无化疗治疗”的理念令人振奋，但如何实现这一目标仍存在诸多问题。值得注意的是，细胞免疫疗法目前仅用于极高危患者，其目标是改善治疗结局，而非研发降强度治疗的策略。因此，细胞免疫疗法将不在本文中展开讨论。

传统化疗的哪些元素应该被移除？

这是一个复杂的问题，需考量多个方面（见表1）。首先，移除化疗元素可能带来哪些潜在益处？关注的方面可能包括急性毒性、远期效应，或是家庭的照护负担。例如，在儿童肿瘤学组（COG）的核心治疗方案中（见图1），延迟强化治疗的患者面临近75%的住院风险、平均14次门诊就诊，以及危及生命的急性毒性反应，包括骨髓抑制、感染、胰腺炎和血栓形成。在诱导治疗阶段接受蒽环类药物的患者中，随着延迟强化治疗期间蒽环类药物的累积用药量的增加，迟发性心脏毒性发生风险亦随之升高，虽然心脏毒性的发生率极低，但其仍对患者及照护者的生活质量产生显著影响。此外，在COG的治疗方案中采用了第二次中期维持治疗，但相关临床证据却十分有限，且与多数其他研究组的方案相悖，因此这一治疗环节也可能成为优化的理想靶点。照料者的观点与意见对明确哪些治疗模块负担较重、应优先剔除至关重要；COG正与照料者代表及Momcology等组织合作，推进相关观点的收集工作。此外，当照料者有机会参与降阶治疗研究时，其决策过程亦需获得循证支持。

图1. 儿童肿瘤学组标针对标危和高危B-ALL的核心治疗方案

三药诱导治疗包括长春新碱、地塞米松和天冬酰胺酶，四药诱导治疗还包括柔红霉素，且在年长患者中用地塞米松替代泼尼松。6MP，6-巯基嘌呤；ASNase，天冬酰胺酶；Dex，地塞米松；HD，高剂量；IM，中期维持治疗；IT，鞘内注射；MTX，甲氨蝶呤；VCR，长春新碱。*Blinatumomab疗程通常不用于符合标危-有利或高危-有利标准的患者。

其次，ALL治疗中具有抗CNS活性的药物有限，包括地塞米松、天冬酰胺酶、大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷及鞘内治疗。无论是贝林妥欧单抗还是奥加伊妥珠单抗，都没有强有力的证据表明其具有CNS活性；事实上，在AALL1731研究中，添加贝林妥欧单抗并未改变孤立性中枢神经系统复发率。因此，若用贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗替代标准化疗的某些化疗药物，必须考虑整体治疗方案的中枢神经系统活性。如下文所述，我们对CNS复发高危患者的识别能力有限，这进一步增加了决策难度。需明确应移除多少CNS靶向治疗，以及针对哪些患者实施移除。

贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗与传统化疗交替使用时，其自身亦会产生副作用。针对AYA患者的联盟试验A041501及COG的AALL1732试验（NCT03959085）均发现，奥加伊妥珠单抗与后续延迟强化阶段的严重感染的发生率增加相关；AALL1731试验也显示，在纳入贝林妥欧单抗后，后续化疗模块中3级及以上败血症和导管相关感染的发生率增加。目前尚不清楚静脉注射免疫球蛋白替代治疗或抗菌药物预防等支持治疗措施能否降低该风险，但无论如何，优先考虑移除贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗之后的强化治疗模块，或许有助于改善这两种免疫治疗药物的感染毒性特征。

最后，降阶治疗的激进程度需审慎考量。鉴于儿童ALL患者的总体预后良好，相关随机对照试验需具备大样本量和较长入组周期。过于保守的方案可能导致儿童持续暴露于不必要的化疗；然而，过于激进的方案可能不被患者及家属接受，进而造成入组困难、试验周期延长，且可能增加复发风险。试验失败还可能阻碍后续降阶治疗研究的开展。

哪些患者属于合适人选？

确定哪些患者最有可能通过免疫治疗替代传统化疗模块获得成功，这是一项挑战。仅接受化疗即已知预后良好的患者，起初看似理想人选。鉴于其中相当一部分可能已接受过度治疗，且复发后挽救治疗成功率较高。但此类患者通常已在接受相对低强度的治疗方案，该方案虽严重急性毒性和远期效应风险较低（但非无）。看似矛盾的是，对高危患者尝试上述替代治疗也具有合理性：因其强化化疗既存在预后不佳的问题，又具有显著毒性。

让这一问题更复杂的是，对于仅接受化疗的患者队列所推导的预后因素，在化疗联合免疫治疗方案中是否仍具有相关性，我们对此认知相对匮乏。例如，白血病遗传学传统上对治疗结局影响显著，通过日益精密的风险分层，可将其分为低危、中危和高危组。但免疫治疗相关数据较为匮乏：在231名接受嵌合抗原受体T细胞治疗的儿童和年轻成人患者中，不同遗传风险组的2年无复发生存率和总生存率并无差异；在E1910和AALL1731两项试验中，贝林妥欧单抗在各细胞遗传学风险组中均能改善无病生存率，但白血病遗传学在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中是否仍具有预后意义，目前尚不明确；奥加伊妥珠单抗在各细胞遗传学风险组中似乎也均有效。

另一个障碍是，我们仍无法预测哪些患者后续发生CNS相关复发的风险最高，以及对哪些患者移除具有CNS活性的化疗药物可能造成危害。在B-ALL患者中，目前已知的风险因素仅限于高白细胞血症、高危遗传学特征（如BCR::ABL1基因）及诊断时即存在CNS受累。而后者的临床效用受到限制，不同协作组之间及组内，对初始诊断性腰椎穿刺获取的脑脊液的处理方式存在显著差异。如果未来治疗方案将依赖无CNS活性的免疫治疗药物，那么就需要重新聚焦CNS白血病研究，包括标准化检测流程，并将新型检测手段纳入初始诊断和疗效评估体系。

唐氏综合征（DS）患儿发生B- ALL的风险是非DS患者的10倍以上，且更易出现复发、严重毒副作用或治疗相关死亡。用免疫治疗替代化疗在该人群中具有特殊吸引力，有望同时降低复发风险和毒性反应；目前AALL1731试验及ALLTogether1试验（NCT04307576）中相关探索的结果尚待公布。然而，初步证据显示，年龄较大的DS患者发生贝林妥欧单抗相关癫痫发作的风险更高，因此需密切监测免疫治疗的毒性反应。值得注意的是，非DS患者亚组同样面临更高的化疗相关毒性风险。年龄、种族等人口统计学特征已被证实与多种副作用风险相关，而基因多态性也被确定为潜在的强效预测因素。若能准确预测哪些患者注定会出现严重副作用，将为靶向降阶治疗提供充分依据。

特殊挑战

缓解诱导治疗会带来显著的症状负担和感染风险，因此似乎是大幅降阶治疗的理想选择，可通过显著降低治疗强度，随后通过免疫疗法彻底清除任何残留病灶。然而，以骨髓MRD为评估指标的诱导治疗应答，是儿童、青少年和年轻成人ALL患者的核心预后因素且在多数情况下决定后续治疗方案的强度。因此，任何诱导治疗方案的调整都可能危及现有风险分层与治疗分配体系的价值。尽管在免疫治疗时代，传统预后指标的价值存在上述不确定性，但对诱导治疗的任何调整，都需要密切监测诱导治疗后的MRD、治疗强度及治疗结局。

其次，尽管化疗的远期效应已得到充分明确，但人们对这些免疫治疗药物潜在的长期后遗症知之甚少。在一项针对成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患儿的研究中，患儿被随机分配至利妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组，结果显示，接受利妥昔单抗治疗的患儿在治疗结束后1个月更易出现B淋巴细胞减少症，治疗后1年更易出现低丙种球蛋白血症。目前尚无针对接受贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗治疗的儿童的相关等效数据—既缺乏B细胞再生障碍（BCA）持续时间的数据，也不清楚长期再生障碍是否会带来普通变异型免疫缺陷病患者所面临的自身免疫表现风险。因此，需要开展设计良好的观察性研究，确保我们不会以一种远期效应换取另一种远期效应。

第三，免疫治疗，尤其是贝林妥欧单抗，会给患者家庭带来沉重的后勤负担。启动贝林妥欧单抗治疗通常需要短期住院，后续还需频繁前往门诊或由居家护士上门换药。对于低龄儿童而言，通过皮下植入式输液港进行的28天持续输注，居家管理难度较大。那些居住地远离医疗资源或无法获得居家护理服务的患者，可能需要就近居住在三级治疗中心附近，才能接受贝林妥欧单抗治疗。这对部分此类家庭而言或许难以实现，进而可能导致医疗服务与治疗结局的不平等。

最后，中低收入国家的儿童B-ALL的治疗结局更差，而大多数ALL患儿都生活在这些国家。造成这种生存差距的一大主因，是治疗毒性反应和治疗相关死亡率的上升。因此，在这些地区开展降阶治疗探索或许能带来显著获益；在设计严谨且监测完善的临床试验中，采取力度更大的治疗强度下调方案也具备合理性。此外，这些地区还需解决治疗可及性不足与治疗成本高昂的重大障碍。

当前已开展的代表性研究

COG目前正为NCI标准风险型B-ALL设计下一项临床试验，该试验将尝试剔除传统化疗的部分治疗环节，降阶治疗的力度会依据患者的风险分层来调整。其他协作试验组也已在开展相关研究工作。例如AIEOP-BFM的2017临床试验（NCT03643276），目前正将高危B-ALL患者（依据遗传学特征或疾病应答不佳判定）随机分为两组，一组接受两个疗程的贝林妥欧单抗治疗，另一组则接受两个疗程的高强度化疗。中国儿童癌症协作组（CCCG）的CCCG-ALL2025临床试验（NCT06882057）同样采用降阶治疗方案，值得关注的是，该试验计划采用14天疗程的贝林妥欧单抗治疗方案。这些研究及其他相关探索，有望在未来从根本上改变B-ALL的标准治疗模式。

结论

依托新型免疫治疗药物、减少传统化疗的治疗方案，有望实现毒性与治疗负担同时降低，同时又能使B-ALL患者获得优异治疗结局的目标。需要重点考量的问题包括：调整传统预后因素的应用方式、解决CNS的治疗与预防问题、降低新型免疫治疗的给药障碍，以及明确适合替换为免疫治疗的化疗治疗环节。若要在不给患者带来额外风险的前提下达成这一目标，则需要开展一系列设计严谨的临床试验，这些试验需整合肿瘤学与生物统计学专业知识，并纳入患者、家属、医护人员及其他相关方的反馈意见。

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