GLP-1受体激动剂在风湿病中的应用：从代谢调控到免疫调节的跨界潜力_

GLP-1受体激动剂在风湿病中的应用：从代谢调控到免疫调节的跨界潜力

2026-02-26

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导读

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，在葡萄糖稳态和能量平衡中发挥核心作用。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已广泛应用于2型糖尿病和肥胖的治疗。近年来越来越多的证据表明，GLP-1 RAs可能通过抗炎、免疫调节及代谢改善等多重机制，在风湿性与肌肉骨骼疾病中具备治疗潜力。本综述旨在系统评估GLP-1 RAs在类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、系统性红斑狼疮（SLE）、骨关节炎（OA）及痛风等疾病中的现有证据，并探讨其未来临床应用方向。

研究设计

本综述遵循系统评价与Meta分析优先报告条目-范围审查扩展（PRISMA-ScR）指南，系统检索了Scopus、PubMed及ClinicalTrials.gov数据库中截至2025年1月15日的相关文献。检索策略结合医学主题词与自由词，涵盖GLP-1 RAs及其在各类风湿性疾病中的应用。系统检索后最终纳入52项相关研究（含基础研究、观察性研究、随机对照试验及病例报告），并从ClinicalTrials.gov中筛选出7项符合纳入标准的注册临床试验。文献筛选、数据提取及偏倚风险评估均由研究者独立完成，其中随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0，观察性研究采用ROBINS-I工具，动物实验采用SYRCLE工具，细胞实验参考良好体外方法实践指南进行评估。

研究结果

➤在炎症性关节炎方面，基础研究显示GLP-1 RAs能够抑制RA成纤维样滑膜细胞中核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子表达，并减少基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，提示其具备软骨保护作用（表1）。

表1： GLP-1 受体激动剂在RA中的基础及临床研究综述

临床观察性研究中，一项纳入15例基线均为活动性疾病（DAS-28>4.0）的RA（11例）与PsA（4例）患者的观察性队列研究显示，在维持稳定DMARD治疗的基础上联用利拉鲁肽24周后，60%患者的疾病活动度评分28（DAS-28）显著改善，且体重减轻与关节炎症状缓解相关。另一项大规模队列研究显示，与二肽基肽酶-4抑制剂相比，GLP-1 RAs使用者的全因死亡率降低45%（表2）。

表2： GLP-1 受体激动剂在RA, PsA中的基础及临床研究综述

➤在结缔组织病中，孟德尔随机化分析证实，GLP-1受体激活与SLE发病风险升高显著相关（OR=1.61，p<0.001），但回顾性临床研究未发现GLP-1 RAs加剧SLE疾病活动。相反，一项纳入96511例SLE患者的多中心数据库分析（会议摘要）显示，GLP-1 RAs使用者主要心血管事件风险降低34%、肾病进展风险降低23%、全因死亡率降低74%，该获益在狼疮性肾炎患者中尤为显著（表3）。在炎症性肌病的基础研究及原发性干燥综合征的细胞与动物模型中，GLP-1 RAs显示出减轻肌肉炎症、抑制细胞坏死及恢复唾液腺溶酶体功能、减少上皮细胞凋亡的作用。

表3： GLP-1 受体激动剂在结缔组织疾病中的基础及临床研究综述

➤在骨关节炎方面，基础研究证实利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽等可通过抑制NF-κB、MAPK（p38/JNK）等信号通路，降低氧化应激与炎症介质表达，促进Ⅱ型胶原合成（表4）。

表4： GLP-1 受体激动剂在骨关节炎中的基础科学研究综述

临床试验中，一项随机对照试验显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗68周使肥胖膝OA患者体重下降13.7%，WOMAC疼痛评分显著改善。另一项基于人群的研究提示，GLP-1 RAs使用者全膝关节置换风险降低，但在无OA的肥胖个体中，新发OA诊断率反而升高，推测与体重减轻后身体活动增加、亚临床OA症状显现相关（表5）。

➤在痛风研究中，多数队列分析显示，与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2-Is）相比，GLP-1 RAs未降低痛风的发生或复发风险，对痛风无明确预防作用，部分研究显示其痛风发病风险略高于SGLT2-Is，但低于二肽基肽酶- 4（DPP-4）抑制剂（表6）。

表6： GLP-1 受体激动剂在痛风治疗中的临床研究综述

此外，罕见不良反应病例报告显示，GLP-1 RAs可诱发药物诱导性类风湿关节炎、白细胞碎裂性血管炎及药物性狼疮等风湿性疾病，但大规模回顾性研究未发现其显著增加肌肉骨骼疾病风险（表7）。

研究结论

当前证据表明，GLP-1 RAs在多种风湿性疾病中展现出抗炎、免疫调节及代谢改善的多重潜力。在RA与PsA中，其可能通过抑制滑膜炎症与软骨降解发挥潜在疾病修饰作用，但该效应部分与体重减轻相关，尚未证实存在独立于代谢的直接作用；在SLE中，虽存在自身免疫激活的理论风险，但临床数据显示其具有显著的心肾保护效益；在OA中，GLP-1 RAs在慢性模型中表现出软骨保护与症状缓解作用，但其对疾病结构进展的长期影响及急性滑膜炎中的疗效仍需进一步验证；在痛风方面，GLP-1 RAs并未显示出与SGLT2-Is相当的预防优势。尽管如此，现有研究多为观察性设计或小样本试验，证据等级有限，且多数疗效是否独立于体重减轻仍不明确。未来需开展大规模随机对照试验，以明确GLP-1 RAs在风湿性疾病中的直接免疫调节作用、长期安全性及相较于传统抗风湿药物的疗效与成本效益。

讨论

GLP-1 RAs从代谢领域向风湿病学的拓展，体现了代谢与免疫炎症通路交叉调控的治疗新视角。其作用机制可能不仅限于体重减轻所致的机械负荷降低，更涉及直接免疫细胞调控。基础研究表明，GLP-1受体在巨噬细胞、T细胞、滑膜细胞及软骨细胞中均有表达，激活后可抑制NF-κB、MAPK等促炎信号，减少TNF-α、IL-6等促炎细胞因子分泌，增加抗炎因子IL-10释放，并促进M2型巨噬细胞极化，并减少氧化应激与细胞凋亡。这些机制为GLP-1 RAs在炎症性关节炎、OA乃至系统性自身免疫病中的应用提供了理论依据。

未来研究应致力于阐明GLP-1 RAs在风湿病中的精确作用靶点，区分其代谢依赖与非依赖效应，并通过生物标志物分层筛选应答人群。此外，探索其与现有抗风湿药物的协同作用、优化联合治疗方案，并开展以患者为中心的长时期结局研究，将有助于推动GLP-1 RAs从代谢辅助用药向具有疾病修饰潜力的风湿治疗新选择转变。

参考文献：Bilgin E, Venerito V, Bogdanos DP. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in rheumatology: A review of current evidence and future directions. Autoimmun Rev. 2025 Aug 29;24(9):103864.

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