在BTK抑制剂的临床应用中，如何结合CLL患者的年龄、合并症等个体特征制定个体化用药方案，为长期生存与生活质量打下基础？

朱尊民教授

CLL一般发生于中老年人，作为年龄因素来说，我们必须考虑到一个主要因素，对一些年轻患者身体素质较好的，可以优先考虑疗效较强的BTK抑制剂，如泽布替尼、阿可替尼，追求深度缓解和长期生存，若患者对长期服药依从性高可选择BTK抑制剂单药治疗，在复发难治患者中，ASCEND研究显示，阿可替尼治疗4年无进展生存（PFS）率达到62%，且阿可替尼组和IdR/BR组中位总生存期（OS）均未达到（HR=0.69，P=0.078），42个月OS率分别为78%和65%¹。ALPINE研究6年随访数据亦显示，泽布替尼治疗R/R CLL的中位PFS达52.5个月，60个月PFS率为47.3%²。此外，对于初治患者，ChaneE研究证实阿可替尼单药治疗初治CLL同样能获得确切的疗效，无进展生存24个月PFS率可高达92%³。在关键III期SEQUOIA研究中，对于初治CLL，泽布替尼单药治疗组预计6年PFS率高达74%⁴。

对于一些老年患者，特别是年龄大于65岁以上的患者，我们要优先选择安全性高，心血管毒性较低的BTK抑制剂，如奥布替尼、阿可替尼，对一些身体状况较差，基础疾病多的老年患者，可采用BTK抑制剂单药治疗，简化治疗流程，减少门诊的随访频率。

如果患者伴有一些合并症的因素，因为一些老年患者心血管疾病发生率比较高，特别是高血压、冠心病、房颤，这一类患者我们应该优先选择二代BTK抑制剂（如阿可替尼、奥布替尼）⁵，其心血管不良反应发生率较低。第二代BTK抑制剂具有更高的靶点选择性，脱靶效应低于第一代BTK抑制剂⁶。在一项头对头研究（ELEVATE-RR）中，对于既往经治CLL，阿可替尼相较于伊布替尼，其房颤/房扑（9.4% vs. 16.0%；P = 0.02）、≥3级感染（30.8% vs. 30.0%）的发生率更低，因不良事件导致的停药率数值上也更低（14.7% vs. 21.3%）⁷。另外，ALPINE研究亦显示，对于经治CLL，相较于伊布替尼，泽布替尼组房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、导致停药的不良事件（6.4% vs. 14.0%）以及严重治疗相关不良事件（35.6% vs. 51.2%）的发生率更低⁸。

对一些患有肺部疾病的老年患者，例如存在慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等这类患者需警惕BTK抑制剂引起的肺部感染的风险，治疗期间也应该加强肺部功能的监测，必要的时候预防性的应用一些抗病毒的药物和抗生素。

另外，对于患有肝肾功能不全的一些患者，轻度的肝肾功能异常的患者，可选择对肝肾功能影响较小的BTK抑制剂，并定期的监测肝肾功能。严重肝肾功能障碍的患者，我们要谨慎评估用药的风险。

综上所述，个体化用药需根据我们年龄、合并症、基因分型，权衡疗效与安全性，年轻、体健患者追求更强疗效，老年、体弱和合并症多的患者要以安全性和依从性为优先。

在CLL患者BTK抑制剂个体化用药中，如何根据基因分型特征（如17p缺失、IGHV突变状态、TP53异常等），优化治疗方案，进而改善预后？

朱尊民教授

因为CLL患者往往合并17p缺失或TP53突变，而此类患者预后较差，传统治疗耐药风险较高。所以BTK抑制剂单药治疗尤其重要，中国指南推荐BTK抑制剂作为一线选择⁶，我们优先考虑疗效明显，且副作用小的药物，ASCEND的研究显示，对于一些TP53突变或者17p缺失的R/R CLL患者，单独使用阿可替尼治疗患者的中位PFS接近46个月¹。伊布替尼单药治疗的10年随访研究显示，TP53突变患者的中位PFS为67.3个月⁹。SEQUOIA研究中泽布替尼单药治疗del(17p)初治CLL患者，6年PFS率达到了64%⁴。

对一些IGHV突变状态的患者，往往这类患者预后较好，选择BTK抑制剂单药。对于IGHV没有突变的经治CLL患者来说，ASCEND研究¹显示阿可替尼治疗的中位PFS未达到，高于对照组的16.2个月。IGHV突变患者，我们应用传统的一些药物联合治疗，包括FCR，包括BR方案治疗，也被指南作为推荐方案¹⁰。总而言之，基因分型指导精准选药，确保治疗方案既能延长生存期，又能维持较好的生活质量，治疗过程中我们要密切监测不良反应，及时调整治疗策略。

对于接受BTK抑制剂治疗的CLL患者，尤其是老年或合并多系统基础疾病的群体，跨学科协作应如何落地？例如在多学科会诊机制、不良反应联合处理、用药调整沟通等方面，有哪些建议推广的实践模式？

朱尊民教授

对于一些CLL患者，由于年龄偏高，合并症较多，我们需要建立一个MDT团队。在MDT团队建设过程中，需要一个团队的构架与流程，第一方面要做到核心的分工，作为血液科医生要主导治疗决策，而临床药师要进行药物的监测剂量的优化，心血管和感染科的医生要管理好合并症，护理团队要追踪患者的症状与服药的依从性。

第二个动态决策，对初诊的患者应该根据基因突变情况，合并症及药物代谢特征制定方案，每3-6个月评估疗效，调整BTK抑制剂策略。关于不良反应的应对方面，对于心血管不良事件发生风险高的患者，建议选用心脏毒性较低的第二代BTK抑制剂。另外，对于需要长期抗凝治疗（如房颤、冠心病）的CLL患者，治疗中可以考虑采用其他选择性更高、出血发生率更低的BTK抑制剂，如阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼⁶。关于出血与感染，我们要监测血小板及免疫功能，高危患者预防性使用抗生素，预防感染，特别是预防病毒的感染，包括真菌的感染。另外由于BTK抑制剂有抑制血小板聚集，引起出血的风险，尽可能避免联用抗血小板药物。

第三个方面关于数字化赋能：第一要整合数据，电子病例实时共享治疗反应与合并用药数据，要让MDT团队每个成员实时了解；第二，关于智能预警方面，预设BTK抑制剂禁忌联用药物如CYP3A4强效抑制剂，比如我们临床常用的唑类的预防真菌的药物，这一类药物避开应用。另外要自动触发调整提醒，通过AI模型预测感染出血的风险，这样要提前干预，防止并发症的发生。