AE 是一个涵盖多种疾病的总称，包括 “有明确生物标志物定义且病例标准已发表的亚型”（如抗 NMDAR 脑炎）和 “排除性诊断亚型”（可能血清阴性 AE）。其患者群体包括自身免疫病因者与副肿瘤病因者（图 1）。

图 1 | 引发或关联自身免疫性脑炎（AE）的抗体类型重叠情况

AE 为罕见疾病：成人年累积发病率约为 0.5-1/10 万，儿童为 1.0-1.3/10 万。肿瘤治疗中免疫检查点抑制剂的应用，导致 1%-3% 的治疗患者出现多种免疫相关不良事件，其中近 50% 表现为 AE（可检出或未检出自身抗体）。随着这类药物获批用于更多肿瘤类型，免疫相关不良事件（包括 AE）的发病率可能进一步上升，或将占 AE 总病例数的较大比例。

不同 AE 亚型的患者性别与年龄分布差异显著（图 2）：成人起病的畸胎瘤相关抗 NMDAR 脑炎女性占比显著较高；抗接触蛋白相关蛋白 2（CASPR2）脑炎和抗 LGI1 脑炎男性占比更高（约 60%）；其他亚型的性别分布相对均衡（图 2）。

图 2 | 自身免疫性脑炎亚型的人群特征

特定 AE 亚型的主要危险因素包括：

• 副肿瘤性因素：潜在的神经外胚层来源、神经内分泌来源肿瘤或淋巴瘤；

• 遗传因素：携带特定杂合或纯合人类白细胞抗原（HLA）单倍型；

• 药物因素：既往使用免疫检查点抑制剂；

• 感染因素：近期病毒性脑炎（如HSV1 脑炎后 3-8 周，约 25% 患者发生抗 NMDAR 脑炎；日本脑炎后也有 AE 病例报道。

遗传危险因素

• 部分 AE 亚型存在明显遗传易感性：85%-90% 的抗 LGI1 脑炎患者携带 HLA-DRB1*07:01 等位基因，纯合子携带可使发病风险翻倍。

总体而言，自身免疫性脑炎（AE）由靶向中枢神经系统（CNS）的 “异常适应性抗原特异性免疫反应” 引发。这一核心机制可拆解为四个逐步递进、部分重叠且相互作用的病理过程（图 3）：首先，一种或多种共存的触发因素导致免疫耐受被打破；其次，针对自身抗原的特异性免疫反应启动，抗原特异性淋巴细胞被募集至靶组织；随后，中枢神经系统内发生靶向特定自身抗原的免疫反应，影响突触功能并导致神经网络紊乱；最后，靶抗原的类型及其功能、解剖和亚细胞定位，决定了疾病的具体表现。

图 3 | 自身免疫性脑炎（AE）的发病机制

自身抗原的种类及其组织与亚细胞定位，是决定 AE 致病机制的核心因素。它们直接或间接影响临床表型、疾病进程、免疫触发因素、慢性化倾向、可逆性、预后、复发风险及对免疫治疗的差异化反应。这些发现强烈支持按 “靶抗原类型” 对 AE 进行亚型分类（如抗 NMDAR 脑炎）。深入理解每种 AE 亚型的致病机制，不仅是解析病理生理过程的关键，也为开发 “过程特异性标志物” 与 “靶向病理过程的疗法” 奠定基础。

AE 的临床诊断以核心症状识别为基础，包括记忆障碍、精神病性症状（如妄想）、紧张症、行为异常、癫痫发作、意识模糊及意识水平改变。这些症状可急性、亚急性或慢性起病，持续时间因关联的自身抗体类型而异。

AE 的鉴别诊断范围广泛，需结合临床症状与辅助检查结果综合判断。早期鉴别 AE 与感染性脑炎存在挑战 —— 二者临床表现与脑脊液改变可能相似，但脑 MRI 可提供关键线索。所有患者均需完善血液与脑脊液病原学检查，排除潜在感染病因；部分病例还需与快速进展性神经退行性疾病、代谢性疾病及遗传性模拟疾病鉴别。

需注意两类特殊情况：

1. 慢性起病亚型：部分AE 综合征（如抗 IgLON5、抗 CASPR2 相关疾病、抗 GAD 相关综合征）并非亚急性起病，病程可达数月至数年，不符合上述诊断流程标准。

2. 非脑病表现亚型：抗LGI1 脑炎患者可能以突出癫痫发作为主要表现，无暴发性脑炎特征，因此需单独制定 “可能抗 LGI1 脑炎” 标准；此外，诊断流程不适用于无脑病表现（如无工作记忆障碍、意识状态改变或精神病性症状）的患者，例如仅表现为小脑症状、脑干脑炎或脊髓病的病例。

神经影像学（脑 MRI）

脑 MRI 可显示边缘性脑炎的特异性表现

图 4 自身免疫性脑炎患者的典型 MRI 表现

a 最典型的 MRI 模式为双侧内侧颞叶在 T2 / FLAIR序列上呈高信号（箭头），即边缘性脑炎。

b 较少见的表现为单侧内侧颞叶在 T2/FLAIR 序列上呈高信号（箭头）。

c 该 T2/FLAIR 图像初看可见典型高信号（箭头），但病变范围略超出内侧颞叶区域。

d 该 T1 序列上的强化表现（箭头）为 “警示信号”；该患者最终确诊为Whipple。

e 抗 GABAA 受体脑炎中，FLAIR 序列可见多灶性、边界不清的大片白质病变（箭头）。

f 抗 GFAP 星形细胞病的典型 MRI 特征为增强上呈线性 / 放射状血管周围强化（箭头）。

g 最后一例患者的 T2/FLAIR 图像符合自身免疫性脑炎典型表现，显示双侧高信号（左侧较右侧明显；箭头）。

h 钆强化表现（箭头）不典型（警示信号）；该患者最终确诊为多形性胶质母细胞瘤。

纵向 MRI 随访具有重要临床价值：可确认治疗反应、观察既往 T2/FLAIR 病变的消退情况、监测提示不良临床结局的脑萎缩进展，以及发现复发或新发脑病变。

脑脊液分析

脑脊液常表现为细胞增多或总蛋白升高；鞘内抗体合成（以脑脊液 IgG 指数升高或寡克隆带为特征）常提示中枢神经系统内存在活动性免疫病理过程。不同自身抗体相关 AE 的脑脊液异常发生率存在差异：抗 NMDAR 脑炎中常见，而抗 LGI1、抗 CASPR2 或抗IgLON5 脑炎中罕见。需注意：部分 AE 患者的常规脑脊液检查可完全正常。

脑电图

常表现为背景活动减慢或癫痫样放电。“极度 δ 刷” 是抗 NMDAR 脑炎的特征性脑电图模式，但仅见于少数重症患者。

FDG-PET

并非多数疑似 AE 患者的常规检查项目：虽敏感性较高，但鉴别 AE 与其他神经系统疾病的特异性有限。在快速进展性痴呆患者中，FDG-PET 可用于区分自身免疫性与神经退行性病因；抗 NMDAR 脑炎中，FDG-PET 可表现为额叶高代谢与相对枕叶低代谢。

抗体检测

自身抗体检测是确诊 AE 的关键，有时甚至是提示神经炎症的唯一旁证（尤其抗 LGI1、抗 CASPR2、抗IgLON5 抗体阳性患者）。同时检测血清与脑脊液对提高诊断准确性至关重要。

基因检测

目前 HLA 分析并非 AE 的常规诊断项目，但研究显示部分 AE 亚型与特定 HLA 亚型相关，未来可能纳入诊疗流程。例如：

• 约 90% 抗 LGI1 脑炎患者携带 HLA-DRB1*07:01；

• 48%-94% 抗 CASPR2 脑炎患者携带 HLA-DRB1*11:01；

• 约 85% 抗 IgLON5 脑炎患者携带 HLA-DQB1*05:01；

• 60%-70% 抗 Kelch 样蛋白 11（KLHL11）脑炎患者携带 HLA-DQB102:01/HLA-DRB103:01。

肿瘤筛查

对于疑似副肿瘤性 AE 的患者，常规肿瘤筛查包括：胸部 CT、腹盆腔增强 CT；女性需加做乳腺X 线/超声 / MRI，男性需加做睾丸超声。若初步筛查阴性，通常需进一步行 PET-CT；但需注意：FDG-PET 检测成熟畸胎瘤的敏感性较低。

对于 PNS 护理评分高（提示高癌症风险）但初始未确诊癌症的患者，建议在至少 2-5 年内，每 3-6 个月重复一次肿瘤筛查。该评分综合了患者表型、抗体类型及肿瘤存在情况（表 4）。

表 4 副肿瘤性神经系统综合征（PNS）护理评分

自身免疫性脑炎（AE）的综合管理需兼顾 “合理使用现有药物疗法” 与 “多学科团队协作的全程整体护理”，尤其需覆盖该病常有的长期病程。多学科协作是优化 AE 患者康复效果的关键 —— 除神经科诊疗外，精神科、重症医学科、儿科、肿瘤科及康复科等多个专科均在 AE 的诊断与治疗中发挥核心作用。

首先，确诊 AE 的患者需尽快启动经验性免疫治疗。只要临床高度怀疑 AE，即使尚未获得抗体检测结果，也应尽早开始治疗 —— 这一点在两种最常见 AE 亚型（抗 LGI1 脑炎、抗NMDAR 脑炎）中已得到证实，早期免疫治疗可显著改善神经功能结局。当然，启动治疗需平衡 “误诊或过度诊断的明确风险”，这些风险包括延误感染、淋巴瘤或全身性炎症疾病的诊断。

在免疫治疗的同时，若患者合并肿瘤，需及时有效处理肿瘤 —— 该干预措施可帮助部分患者改善或稳定病情。此外，还需针对性使用对症治疗药物，包括抗癫痫药（控制癫痫发作）、镇静药物（缓解行为症状）及运动障碍治疗药物。但需注意：对症治疗的效果远逊于免疫治疗，且常需大剂量使用才能显现临床效果；部分抗癫痫药还可能引发严重过敏反应或行为相关不良反应。因此，综合疗效与安全性下，对症治疗在 AE 管理中的优先级较低。

AE 病程早期的免疫治疗可分为一线与二线两类方案：

一线免疫治疗

1. 糖皮质激素

一旦高度怀疑 AE，通常首先启动糖皮质激素治疗。

2. 血浆置换

血浆置换的作用机制被认为是清除循环中的自身抗体、免疫复合物及细胞因子，疗效可在数天内显现，但难以单独归因于该疗法（常与其他免疫治疗联用）。

3. 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

IVIG 的免疫调节作用机制包括：中和自身抗体及细胞因子、饱和新生儿 Fc 受体（减少抗体循环利用）、抑制补体级联反应。

二线与三线免疫治疗

一线治疗后，需根据患者的临床改善程度决定后续方案（目前尚无生物标志物辅助该评估过程）。具体决策需结合 “改善幅度”“疾病已知病程特点” 及 “复发预防需求”，判断是否启动二线治疗。二线治疗主要用于一线治疗无效（难治性）或改善不佳的患者，以抗 NMDAR 脑炎最为常见。

1. 常用二线药物

利妥昔单抗：CD20靶向药物，通过耗竭 B 细胞发挥作用。

环磷酰胺：细胞毒性药物，广谱抑制淋巴细胞活性。

其他可选药物（使用频率较低）：托珠单抗、硼替佐米、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、维持性 IVIG。

临床实践中，绝大多数患者仅需使用利妥昔单抗或环磷酰胺。此外，多种新型药物正处于小样本研究阶段，包括补体抑制剂、抗 CD38 单克隆抗体、BAFF/APRIL 抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、整合素抑制剂及 JAK 抑制剂（图 5）。

图 5 自身免疫性脑炎的二线免疫治疗

图中展示了自身免疫性脑炎相关的病理生理靶点及通路。

2. B 细胞靶向治疗

B 细胞可分化为抗体分泌细胞、呈递抗原以激活 T 细胞，并分泌多种信号分子。通过靶向 B 细胞特异性表面标志物（如 CD20、CD19）的单克隆抗体耗竭B 细胞，可同时干预上述多种功能，适用于多种疾病。此外，细胞性 B 细胞耗竭疗法（如嵌合抗原受体 T 细胞疗法）是新兴领域，目前在 AE 及相关神经系统疾病中的数据有限。

3. DNA 合成抑制剂

通过非选择性抑制 DNA 合成，可诱导快速分裂细胞死亡，多数经典化疗药物属于此类。大剂量使用时毒性较高，但低剂量时不良反应可控。

4. 细胞因子拮抗剂

AE 中最相关的靶向细胞因子是 IL-6——IL-6 是一种多效性促炎细胞因子，可促进 B 细胞存活、刺激抗体产生、支持辅助性 T 细胞增殖，并减轻血脑屏障功能障碍。

5. 新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂

FcRn 广泛表达于内皮细胞等多种细胞表面，通过内吞抗体并阻止其在循环中降解，延长免疫球蛋白半衰期。阻断 FcRn 可使循环 IgG 水平显著降低至基线的 30%，与 CD20/CD19 靶向药物不同，此类药物可直接降低 IgG 水平，但对致病性自身抗体无选择性。

6. 蛋白酶体抑制剂

通过抑制蛋白酶体亚基功能，阻止蛋白质降解，导致毒性蛋白蓄积并诱导细胞死亡。浆细胞因高表达分泌性蛋白（抗体），对这类药物敏感性较高。

AE 患者的预后存在显著异质性，与自身抗体类型及病理生理机制密切相关：

• 复发与死亡风险：12%-35%的患者会出现临床复发；死亡率因病因与病情严重程度而异，介于 5%-40%。

• 长期残疾：常用mRS 评分评估残疾程度，其影响因素包括自身抗体类型、免疫抑制治疗效果、病情严重程度（如是否需重症监护）及随访时长。

• 亚型差异：合并高危副肿瘤抗体的 AE 患者，其残疾程度与死亡率通常高于靶向细胞外表位抗体的 AE 患者。

AE 是一类已明确且可治疗的神经炎症性疾病。随着症状识别能力提升与实验室检测技术优化，AE 发病率（诊断率）持续升高；罕见病领域至关重要的国际协作，也为这些进步提供了支撑。

本文摘译自文献Autoimmune encephalitis. Nat Rev Dis Primers. 2025 Sep 11;11(1):66. PMID: 40935815.不足之处，请批评指证。