高达50%的HER2过表达（HER2+）转移性乳腺癌患者会发生脑转移。表1概述了涉及使用ADC治疗的HER2阳性/HER2低表达转移性乳腺癌患者的临床试验。

表1 ADC在HER2阳性/HER2低表达转移性乳腺癌伴脑转移患者中的疗效^[1]

T-DM1由曲妥珠单抗与细胞毒性抗微管药物DM1通过不可切割的硫醚连接子偶联而成。多项临床试验评估了T-DM1在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效。在EMILIA试验的先前接受过治疗且无症状的中枢神经系统（CNS）转移亚组中，T-DM1组中位总生存期较对照组显著延长（26.8个月 vs 12.9个月）。TH3RESA试验中，T-DM1在CNS转移患者中亦显示出PFS获益。KAMILLA研究显示，在可测量脑转移灶患者中，T-DM1的颅内客观缓解率（ORR）为21.4%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。

T-DXd通过一个基于四肽的可切割连接子，将靶向HER-2的人源化单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂偶联。DESTINY-Breast01研究中，基线有脑转移的患者mPFS达18.1个月，可测量脑转移患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）为41.2%。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组脑转移患者的IC-ORR达63.8%，mPFS为15.0个月，均优于T-DM1组。DESTINY-Breast04研究在HER2低表达脑转移患者中也观察到T-DXd的颅内活性趋势。

值得注意的是，两项前瞻性临床试验（DEBBRAH试验和TUXEDO-1试验）特别探索了T-DXd对乳腺癌脑转移和/或软脑膜转移的疗效（表2）。DEBBRAH是一项正在进行的II期试验；TUXEDO-1研究的事后分析显示，T-DXd在未接受局部治疗的新发脑转移患者中IC-ORR达100%。

表2 ADC在乳腺癌活动性脑转移或软脑膜转移患者中的前瞻性临床试验^[1]

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种传递细胞内钙信号的跨膜糖蛋白，在包括80%乳腺癌在内的多种上皮性肿瘤中过表达，回顾性研究表明，Trop-2过表达与更差的预后相关。

SG由抗Trop-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联而成。在ASCENT II期研究中，SG在无脑转移的三阴性乳腺癌患者中较标准化疗组显示出显著生存获益。预先允许入组稳定脑转移患者，亚组分析显示SG组mPFS为2.8个月，与化疗组相比有改善趋势。目前尚无专门针对脑转移的大规模数据，但个案报告提示其在脑转移中可能具有持续的颅内作用。

MM-302（靶向HER2的聚乙二醇化抗体-脂质体多柔比星偶联物）和ANG1005（紫杉醇与Angiopep-2连接而成的肽-药物偶联物）等新型结构已在临床试验中进行探索（表3）。ANG1005在II期研究中显示对复发性脑转移有一定颅内活性，IC-ORR为8%，无颅内完全缓解（IC-CR）。目前正在进行多项评估ADC治疗乳腺癌的试验。表4汇总了其中允许脑转移患者入组的试验。

表3 针对乳腺癌脑转移的新型ADC药物临床试验^[1]

目前研究正在探索ADC与靶向治疗、免疫检查点抑制剂或化疗的联合。例如，T-DM1联合奈拉替尼在19例可评估的经治HER2阳性转移性乳腺癌中，13例（63%）对该联合方案表现出客观缓解；T-DXd联合纳武利尤单抗在HER2阳性及HER2低表达患者中均产生客观缓解。在三阴性乳腺癌中，SG与他拉唑帕利或免疫检查点抑制剂与T-DXd的联合方案也正在研究中。