2型糖尿病（T2D）与高血压常如影随形，显著增加了患者的心血管风险，但其背后的共享生物学机制长期以来未被充分阐明。本项题为《分区多基因评分揭示2型糖尿病与高血压共病的机制异质性》研究，通过对大规模多组学数据的深度挖掘，首次将T2D与血压（BP）共病的遗传架构划分为五个具有不同病理生理特征的“分子簇”。研究不仅开发了能识别出共病风险高出常人两倍以上的精准预测模型（分层PGS），还揭示了甲状腺功能和胎儿发育通路在其中的关键作用，为内分泌科医生从遗传层面实施精准预防和个性化干预提供了坚实的理论支撑。

萨里大学统计多组学负责人、资深首席作者因加·普罗科片科教授表示："2型糖尿病和高血压经常同时发生，通常被视为同一整体健康风险的一部分。我们发现，它们可以因多种不同的生物学原因而共同发展，而且部分人携带的遗传因素会增加他们同时患上这两种疾病的可能性。理解这种共享的遗传风险有助于我们更接近识别谁更脆弱以及为什么脆弱。从长远来看，这可以支持更早识别高风险人群，并带来更个性化的预防和护理方法。"

科学家分析了1300多个与2型糖尿病和血压相关的遗传变异。研究团队识别出五个与代谢综合征、胰岛β细胞功能受损、全身性肥胖和血管功能障碍相关的DNA变异集群，以及一个呈现糖尿病与血压风险反向模式的集群，这有助于开发分区遗传评分。

随后，这些评分被应用于英国生物银行超过45万名参与者的数据。科学家发现，在代谢综合征和β细胞功能减退相关基因评分中排名靠前的人，同时患上2型糖尿病和高血压的风险显著更高。研究团队认为，共病风险可以在患者首次被诊断为糖尿病或高血压时就及早识别，从而使患者获得更个性化的护理。

第一作者、法国里尔大学文森特·帕斯卡博士补充道："与许多随年龄或生活方式演变而变化的临床风险因素不同，遗传风险是先天继承的，在生命全程中保持稳定。遗传信息可以整合到精准医疗方法中，帮助临床医生在首次诊断糖尿病或高血压时预测未来的共病风险，并相应调整监测方案。"

萨里大学合著者詹娜·巴尔希亚罗娃博士表示："我们整合了大规模遗传研究和多组学资源的证据，将共享风险分离为可解释的机制。这有助于解释为什么人们可以通过不同的生物学途径达到相同的临床结局，即糖尿病伴高血压。"

里尔大学和伦敦帝国理工学院资深作者菲利普·弗罗盖尔教授评论道："这些结果强化了将心脏代谢共病视为机制异质性疾病的必要性。遗传学可以帮助我们厘清这种复杂性，并支持精准健康框架，即预防和管理措施由主导性潜在生物学特征所指导。"

伦敦玛丽女王大学资深作者帕特里夏·芒罗教授补充说："高血压和2型糖尿病共享遗传架构，但这项工作表明，共享成分并非均匀分布。分区方法提高了可解释性，并有可能通过识别具有显著不同风险特征的亚群来补充现有临床工具。"

高血压和2型糖尿病是全球性的公共卫生挑战，分别影响着12.8亿和5.37亿成年人。临床上，这两种疾病频繁共存（即共病状态），导致治疗难度增加，并发症风险倍增。尽管全基因组关联研究（GWAS）已分别确定了1289个与T2D相关及2103个与BP相关的遗传变异，但它们之间的共同遗传基础仍处于探索阶段。先前的孟德尔随机化（MR）研究在因果关系的方向性上（是T2D驱动高血压，还是高血压驱动T2D）结论不一。因此，深入了解T2D-BP共病的共享遗传路径，对于改善风险分层和制定精准化预防策略至关重要。

本研究整合了45个GWAS汇总统计数据、50个组织的表达定量性状位点（eQTL）以及英国生物样本库（UKB）459,247名欧洲裔个体的数据。

1. 研究设计：采用无监督层次聚类方法，对1304个独立的单核苷酸变异（SNV，包括500个T2D相关和813个BP相关信号）进行聚类。

2. 聚类依据：根据这些SNV对45个相关内表型（包括代谢、炎症、心血管健康指标等）的影响效应进行分类。

3. 多组学分析：利用colocalization分析观察SNV对组织特异性基因表达的影响，并结合scATAC-seq图谱（涵盖222种细胞类型）分析染色质可及性的富集情况。

4. 结局指标：构建分层多基因风险评分（PGS），评估其对T2D-BP共病及多种临床并发症（如冠心病、卒中、抑郁症等）的预测效能。

1. 遗传相关性与信号重叠

研究确认了T2D与血压特征之间存在显著的直接遗传相关性：

• T2D与收缩压（SBP）：rg=0.25 (SE=0.028), P=1.56×10−191。

• T2D与脉压（PP）：rg=0.23 (SE=0.029), P=2.25×10−151。

• T2D PGS每增加一个单位，PP增加 ≥0.37 mmHg (P≤1.83×10−106)；而SBP PGS每增加一个单位，T2D的风险比（OR）为 1.07 (95% CI: 1.06–1.09, P=9.36×10−35)。

2. 五大遗传病理机制簇

研究将1304个SNV划分为五个不同的机制簇，揭示了共病的异质性：

• 代谢综合征簇 (Metabolic Syndrome, 215个SNV)：特征为低水平性激素、高腰臀比（WHR）、高胰岛素抵抗（HOMA-IR）及高甘油三酯（TG）。该簇SNV与矮身材和低出生体重强相关。

• 反向T2D-BP风险簇 (Inverse T2D-BP risk, 353个SNV)：这是一种独特表现，SNV增加T2D风险的同时却与较低的SBP/DBP相关，并表现出心血管保护作用（如房颤、冠心病风险下降）。

• 高肥胖簇 (Higher adiposity, 137个SNV)：主要由T2D信号驱动，表现为高BMI、高TG、低HDL-C和LDL-C，且与抑郁症及睡眠呼吸暂停强相关。

• 血管功能障碍簇 (Vascular dysfunction, 287个SNV)：主要由血压信号驱动，与心血管事件和低出生体重密切相关。

• β细胞功能降低簇 (Reduced beta-cell function, 312个SNV)：特征为HOMA-B降低、血糖及HbA1c水平升高、炎症指标（CRP）增加。

3. 组织特异性与发育路径

• 甲状腺的广泛参与：所有五个簇均在甲状腺组织中表现出基因表达重叠，提示甲状腺功能在T2D-BP共病中扮演重要角色。

• 胎儿发育通路：β细胞功能降低簇在多种胎儿细胞类型（如胎儿胰岛、心肌细胞）中表现出强烈的开放染色质区域富集。

• 视黄醇代谢：在“反向T2D-BP风险簇”中，视黄醇（维生素A）代谢通路表现出极高的富集度。

4. 分层PGS的预测价值

利用UKB数据评估，共病总患病率为5.49%。

• 高风险识别：处于“代谢综合征簇”和“β细胞功能降低簇”PGS分布前10%的个体，其共病相对风险（RR）高达 2.13 (95% CI: 1.96–2.31)。

• 并发症预测：

    ◦ “高肥胖簇”对睡眠呼吸暂停的预测效力最强 (OR = 1.17, 95% CI: 1.14–1.20, P=1.28×10−34)。

    ◦ “代谢综合征簇”与脂肪肝 (OR = 1.13)、肾衰竭及甲状腺功能减退显著相关。

    ◦ “高肥胖簇”还与抑郁症风险升高相关。

本研究通过聚类方法降低了T2D和高血压遗传信号的复杂性，证明了共病并非由单一生物过程驱动，而是多种机制交织的结果。例如，代谢综合征簇更强调中心性肥胖（以WHR而非BMI驱动）对心血管的负面影响。而“反向风险簇”的发现，解释了为何某些抗高血压药物可能增加T2D风险，其背后的视黄醇代谢通路可能在调节胰岛素敏感性和血管张力中发挥矛盾作用。此外，胎儿时期的发育程序化以及成年后的甲状腺功能状态，均被证实是连接血糖与血压健康的深层纽带。

研究成功定义了T2D与高血压共病的五种遗传发病机制，并证明分层PGS在识别高危亚群方面具有显著优势。通过识别个体最主要的遗传风险路径（如β细胞功能受损或血管功能障碍），可以实现更早期的风险分层。