“泌”护肾安 | 个体化治疗时代：mRCC一线及二线治疗的循证选择与决策考量_

“泌”护肾安 | 个体化治疗时代：mRCC一线及二线治疗的循证选择与决策考量

2026-02-12

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引言

转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗格局近二十年来发生了显著演变，目前已从靶向治疗时代进入到以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合治疗时代，患者生存期得到显著延长。目前，一线治疗已形成以抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗体联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体或抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主的多重方案。然而，治疗选择仍面临诸多挑战，包括缺乏头对头比较研究、标准生物标志物缺失以及二线治疗策略尚未统一等。European Association of Urology期刊发表了一篇标题为“First and Second-line Treatments in Metastatic Renal Cell Carcinoma”的研究，旨在通过系统回顾当前文献及临床研究数据，为临床医生提供mRCC一线和二线治疗的循证选择依据，探讨不同治疗策略的疗效、安全性及适用人群，以推动个体化治疗决策。医脉通现编译如下，以飨读者。

研究方法

研究团队在PubMed和Embase数据库中进行系统文献检索，并手动补充了截至2024年10月的国际指南（如美国国家综合癌症网络[NCCN]、欧洲肿瘤内科学会[ESMO]、欧洲泌尿外科协会[EAU]）及重要会议资料。采用叙述性综述方法，由多位专家共同审阅并达成共识；在意见不一致时通过投票确定推荐意见。

研究结果

一、风险分层

mRCC的预后评估依赖于多变量分析汇总的临床因素。表1总结了主要预后评分模型的数据。目前，国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险评分依据已被纳入mRCC一线治疗的临床试验分层中，成为临床试验设计和治疗选择中广泛接受的标准。

表1. mRCC诊断时的主要风险预后模型

二、一线治疗临床试验

舒尼替尼是首个改善mRCC患者生存的TKI，其中位无进展生存期（PFS）为11个月，而干扰素-α为5个月（风险比[HR]=0.42）。舒尼替尼在十多年间一直是一线治疗的标杆，并在后续临床试验中被用作对照药物（表2）。

表2. 评估mRCC一线治疗的临床试验

1、双药联合方案

1.1 纳武利尤单抗与伊匹木单抗

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在Ⅲ期CheckMate-214研究中首次被证实，可为IMDC中高危mRCC患者带来显著且持久的生存获益。

长期生存获益明确：中位随访80个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中位总生存期（mOS）为52.7个月，显著优于舒尼替尼的37.8个月（HR 0.72），5年OS率高达56%（vs 25%）。

抗肿瘤活性较高：纳武利尤单抗+伊匹木单抗的客观缓解率（ORR）达到39%，完全缓解（CR）率为12%，均高于舒尼替尼组（ORR为33%，CR率为3%）。

风险提示：纳武利尤单抗+伊匹木单抗组18%的患者出现原发性疾病进展（PD）（舒尼替尼组为14%）。

低危人群：在IMDC低危患者中，两组OS差异不显著，该方案也已获指南推荐用于部分低危mRCC患者。

1.2 帕博利珠单抗与阿昔替尼

帕博利珠单抗联合阿昔替尼在Ⅲ期KEYNOTE-426研究中被证实，可为所有IMDC风险分层的mRCC患者带来稳定的生存获益。

生存获益明确：帕博利珠单抗+阿昔替尼显著延长中位PFS（mPFS）至15.1个月，舒尼替尼为11.1个月（HR 0.69）。中位随访67.2个月时，mOS延长至47.2个月（vs 40.8个月，HR 0.84）。3年的OS率达到63%（vs 54%）。

抗肿瘤活性较高：ORR达到60%（vs 40%）。

1.3 纳武利尤单抗与卡博替尼

纳武利尤单抗联合卡博替尼在Ⅲ期CheckMate 9ER研究中被证实，可为所有IMDC风险分层的mRCC患者带来显著的疾病控制和生存获益。

生存获益明确且持久：中位随访18.1个月时，纳武利尤单抗+卡博替尼显著改善mPFS（16.6个月 vs 8.3个月）。中位随访55.6个月后，mOS延长至46.5个月（vs 36.0个月）。

抗肿瘤活性更强：ORR达到56%（vs 28%）。

1.4 帕博利珠单抗与仑伐替尼

帕博利珠单抗联合仑伐替尼在Ⅲ期CLEAR研究中被证实，可为mRCC患者带来快速缓解与持久获益。

生存持久获益：中位随访26.6个月时，帕博利珠单抗+仑伐替尼组的mPFS为23.9个月（vs 9.2个月），为目前一线研究中最长，中位随访49.8个月时，mOS达到53.7个月（HR 0.79）。48个月的OS率达到55.9%（vs 52.5%）。

抗肿瘤活性更强：ORR达到71%（vs 36%）。

1.5 阿维鲁单抗与阿昔替尼

阿维鲁单抗联合阿昔替尼在Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究中评估了一线治疗疗效。总体人群中，阿维鲁单抗+阿昔替尼显著延长mPFS至13.9个月（vs 8.5个月，HR 0.66）。OS获益均未达到统计学显著性。因此，阿维鲁单抗+阿昔替尼联合方案在一线治疗中的应用相对有限。

1.6 特瑞普利单抗与阿昔替尼

特瑞普利单抗联合阿昔替尼在中国开展的RENOTORCH研究中被证实，可改善中高危mRCC患者的无进展生存。特瑞普利单抗+阿昔替尼显著改善mPFS（18.0个月 vs 9.8个月，HR 0.65），成功达到主要终点PFS，为中国患者提供了首个一线ICI联合治疗的本土循证证据。

2、TKI单药治疗

随着ICI联合方案成为一线治疗主流，TKI单药用于mRCC一线治疗的应用正在减少，但仍适用于存在免疫治疗禁忌或不愿接受ICI的mRCC患者。

2.1 卡博替尼

Ⅱ期卡博替尼SUN研究证实卡博替尼可改善IMDC中高危mRCC患者的一线治疗结局。与舒尼替尼相比，卡博替尼组显示出更优的疗效，mPFS可延长至8.2个月（vs 5.6个月，HR 0.66）。同时，卡博替尼组获得了更高的ORR（20% vs 9%）和更低的疾病进展（PD）发生率（18% vs 29%）。

2.2 培唑帕尼

Ⅲ期COMPARZ研究证实培唑帕尼可作为mRCC一线治疗的替代选择。培唑帕尼在mRCC患者的一线治疗中的PFS不劣于舒尼替尼（HR 1.05），两组OS亦相当（HR 0.91）。在此基础上，培唑帕尼在安全性和生活质量（QoL）方面更具优势。

3、三药联合方案

三药联合方案纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡博替尼在Ⅲ期COSMIC-313研究中被证实，可改善IMDC中高危mRCC患者的无进展生存，这是首个以当代ICI联合疗法作为对照组的随机对照试验。

PFS获益显著：中位随访20.2个月时，三药联合方案显著改善PFS（HR 0.73）；

缓解深度未提高：CR率均为3%；

注意点：亚组分析表明，中危患者的获益更显著。三药联合方案的≥3级不良事件（AE）发生率为79%，而纳武利尤单抗+伊匹木单抗组为56%，因此，该方案尚未成为标准治疗选择。

三、二线治疗临床试验

接受ICI为基础的一线治疗患者中，相当一部分最终会出现疾病进展。目前，ICI进展后治疗的治疗证据主要来自回顾性研究，尚缺乏公认的标准治疗方案。同时，姑息治疗应尽早介入并贯穿整个治疗过程。二线治疗决策需综合考虑既往治疗反应、相关毒性、体能状态和患者偏好。寡进展患者可考虑局部治疗，复杂手术建议在高容量中心实施，以获得更佳的围手术期结局。

表3 难治性mRCC的精选随机Ⅱ期和Ⅲ期临床试验

1、TKI单药治疗

1.1 卡博替尼

改善生存结局：Ⅲ期METEOR研究显示，与依维莫司相比，卡博替尼显著改善经治mRCC患者的OS（HR 0.66）、PFS（HR 0.51)和ORR（17% vs 3%）；

ICI进展后仍具活性：Ⅱ期BREAKPOINT研究显示ORR达到37.9%，mPFS为8.3个月，达到了PFS主要终点；

联合治疗无额外获益：CANTATA研究显示卡博替尼联合或不联合telaglenastat在接受过两线治疗（包括62%既往接受过ICI）的mRCC患者中的临床获益相似。

1.2 阿昔替尼

Ⅲ期AXIS注册性试验证实阿昔替尼可改善一线治疗后进展的mRCC患者的无进展生存且安全性良好。阿昔替尼组的mPFS达到6.7个月，优于索拉非尼组的4.7个月。两组OS无显著差异，但阿昔替尼的安全性更佳，仅4%的患者因AE停药。

1.3 Tivozanib

Ⅲ期TIVO-3研究证实Tivozanib可改善多线治疗后进展的mRCC患者的疾病控制。

长期疾病控制更佳：与索拉非尼组相比，Tivozanib组的mPFS为5.6个月（vs 3.9个月），1年的PFS率为37%（vs 5%）；

ICI经治患者获益更明显：亚组分析显示，Tivozanib组mPFS获益更优，OS未显示获益；

耐受性更好：≥3级AE和剂量调整发生率更低。

2、TKI联合治疗

2.1 仑伐替尼与依维莫司

TKI联合方案仑伐替尼+依维莫司在Ⅱ期研究中被证实，可改善既往治疗mRCC患者的无进展生存。

PFS获益显著：与依维莫司单药相比，联合治疗显著改善了mPFS（14.6 vs 5.5个月）（HR 0.40），但与仑伐替尼单药相比无统计学显著差异；

推荐剂量明确：后续Ⅱ期研究明确支持18 mg的仑伐替尼起始剂量联合依维莫司用于既往接受过TKI治疗的患者。24周时，ORR未达到非劣效性阈值，支持18 mg的获批剂量。18 mg剂量仑伐替尼组的ORR可达到51%，14 mg剂量的ORR达到30%，但不同剂量间mPFS或mOS无差异。

2.2 双药ICI联合TKI

2.2.1 阿替利珠单抗与卡博替尼

阿替利珠单抗联合卡博替尼在Ⅲ期CONTACT-03研究中对既往ICI进展后使用ICI联合方案治疗mRCC的患者未显示临床获益。联合组与卡博替尼单药组的mPFS相当，且≥3级AE发生率显著增加到48%，而卡博替尼单药组为33%。

2.2.2 纳武利尤单抗与Tivozanib

纳武利尤单抗+Tivozanib在Ⅲ期TiNivo-2研究中未能改善接受过一线或两线治疗（包括ICI）的mRCC患者的临床结局。在中位随访12.0个月后，未达到PFS的主要终点。

3、抗缺氧诱导因子2α药物

3.1 贝组替凡

缺氧诱导因子2α（HIF2α）抑制剂贝组替凡为新型作用机制药物，在mRCC中显示出独特活性。

希佩尔-林道（VHL）病相关的mRCC患者临床活性显著：一项Ⅱ期试验显示贝组替凡治疗VHL相关患者的ORR达到49%，24个月的PFS率高达96%；

多线治疗后疗效更显著：Ⅲ期LITESPARK-005试验中期分析证实，在经多线治疗后出现进展的患者中，贝组替凡显著改善PFS（HR 0.74），OS数据尚未成熟。抗肿瘤活性显著优于依维莫司组，ORR达到22.7%（vs 3.5%），且耐受性更佳。不过贝组替凡组经历PD和早期进展事件比例较高，需进一步优化患者的筛选；

ICI治疗后显示良好活性：一项Ⅱ期单臂研究显示，贝组替凡联合卡博替尼方案对既往接受过的mRCC患者中的ORR达到30.8%，其中一例CR。但该联合方案仍在评估中，尚未被纳入指南。

研究结论

mRCC已进入以免疫联合治疗为核心的时代，一线治疗中多种ICI联合方案均显著改善患者生存。治疗决策应综合IMDC风险、病理特征、患者功能状态及治疗目标个体化制定（图1）。二线治疗仍缺乏统一标准，TKI及新型抗HIF2α药物为重要选择，而免疫再挑战目前证据不足，多项联合方案的研究正在评估中（图2）。未来需进一步开展生物标志物驱动的研究及新型组合疗法探索，以优化全程治疗策略。

图1 一线治疗选择流程图

图2 一线和二线治疗领域正在进行的精选 3 期临床试验

参考文献

[1]BARRAGAN-CARRILLO R, SAAD E, SAILBY R M, et al. First and second-line treatments in metastatic renal cell carcinoma[J/OL]. European Urology, 2024[2024-10-19].

审校：Lya

执行：Lya

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