由于肺炎支原体缺乏细胞壁，因此针对细胞壁的抗生素（如β-内酰胺类，包括青霉素类）对其无效。在社区获得性肺炎（CAP）的经验性治疗中，β-内酰胺类常作为一线用药，因此感染肺炎支原体的儿童在接受初始治疗后，可能出现症状持续不缓解的情况。

2011 年英国胸科协会（BTS）更新的 CAP 管理指南指出：当临床怀疑肺炎支原体感染时，应使用大环内酯类抗生素；此外，在任何年龄段的 CAP 患儿中，如对一线经验性口服抗生素无反应，也可加用大环内酯类抗生素。由于肺炎链球菌对常用大环内酯类药物存在较高耐药率，大环内酯并不被广泛推荐作为 CAP 的经验性一线治疗。

最早针对肺炎支原体治疗的随机对照研究发表于 1961 年，显示四环素类药物可缩短发热、咳嗽和肺部体征持续时间。但该研究对象为成人，且年代久远。2015 年 Cochrane 系统评价认为，当时证据不足以就抗生素治疗儿童肺炎支原体感染的疗效得出明确结论，强调需要更高质量的随机对照研究。后续系统评价同样显示，在儿童社区获得性下呼吸道感染中，抗生素治疗肺炎支原体并未带来明确临床获益。

目前，针对这一问题的关键研究之一是 MYTHIC 研究，该研究比较阿奇霉素与安慰剂在儿童中的疗效，仍在进行中，预计 2028 年完成。

由于肺炎支原体呈 3–7 年周期性流行，在流行期或明确地方性流行的背景下，可考虑将大环内酯作为 CAP 的一线治疗之一。对于症状或体征提示重症的患儿，建议初始给予覆盖多种潜在病原体的广谱经验性抗生素，并在怀疑非典型病原体时加用大环内酯。

尽管合理使用了抗生素，但在某些情况下，肺炎支原体仍可能导致持续发热和病情恶化。这些患者可能患有两种情况之一：耐大环内酯类的肺炎支原体肺炎（MRMP）或难治性肺炎支原体肺炎，这两种情况都可能在儿童和成人中引发严重疾病。对于儿童的肺炎支原体下呼吸道感染，氟喹诺酮类和四环素类是经过权衡安全性的推荐二线治疗药物。如果在开始使用大环内酯类抗生素三天后，患儿仍持续出现病情恶化且伴有高热症状，应与家属讨论风险和益处后考虑更换其他抗生素。

随着大环内酯类抗生素的广泛使用，肺炎支原体的耐药问题日益突出，尤其在中国、日本和韩国等国家。耐药主要由 23S rRNA 第 V 结构域 2063 或 2064 位点的点突变引起，导致药物无法有效结合其靶点。PCR 可用于检测这些突变，在耐药高发地区辅助治疗决策。

系统综述显示，全球耐药率在 WHO 西太平洋地区最高，其次为东南亚地区。多中心监测数据显示，欧洲的耐药率整体较低，而亚洲地区耐药率显著偏高。

在接受大环内酯治疗 3 天后仍持续发热的儿童，应高度怀疑大环内酯耐药肺炎支原体感染。在耐药率较高地区，可考虑较早引入四环素类或氟喹诺酮类药物。

部分研究显示，在高耐药率背景下，仍有相当比例患儿可自行退热或对大环内酯单药治疗产生临床反应，提示耐药并不必然意味着治疗失败。因此，了解当地耐药流行水平对临床决策具有重要意义。

尽管大多数肺炎支原体下呼吸道感染具有自限性，但部分患儿在抗生素治疗后仍可能出现重症或进展性疾病。纤维支气管镜在此类病例中可用于识别合并感染及清除黏液栓，但并不推荐作为常规治疗手段。

在重症或难治性肺炎支原体下呼吸道感染患儿中，糖皮质激素可作为辅助治疗，尤其适用于持续发热的患儿。推荐初始甲泼尼龙剂量为 1–2 mg·kg⁻¹·day⁻¹。荟萃分析显示，大环内酯联合糖皮质激素治疗可改善临床疗效，并缩短发热持续时间和住院时间。

静脉免疫球蛋白（IVIG）可用于重症或治疗升级需求明显的肺炎支原体感染患儿，尤其在大环内酯耐药病例中。一项开放标签随机对照研究显示，在难治性肺炎支原体肺炎中，IVIG或甲泼尼龙联合阿奇霉素优于单用阿奇霉素。专家共识建议，IVIG 可按 1 g·kg⁻¹·day⁻¹ 给药，连续 1–2 天。

肺炎支原体感染可引起多种肺部并发症，包括胸腔积液、坏死性肺炎、肺脓肿、气胸、支气管扩张、肺栓塞及呼吸窘迫综合征。部分儿童在感染后可发展为感染后闭塞性细支气管炎，其病理表现包括小气道腔内息肉形成或支气管壁下炎症与纤维化。

此外，还可出现闭塞性支气管炎及罕见的 Swyer–James 综合征。肺炎支原体亦可累及多个系统，常见肺外并发症包括皮疹，严重者可出现 Stevens–Johnson 综合征；亦有溶血性贫血、肝炎、胰腺炎、心肌炎及中枢神经系统受累的报道。

肺炎支原体是儿童下呼吸道感染的常见病因，且在临床上难以与其他 CAP 病原体区分。对于以发热和咳嗽为主要表现的儿童，应保持高度临床警惕。由于缺乏特异性的影像学和常规实验室指标，针对病原体的检测在疾病非自限性或病程迁延时具有重要价值。