作者：罗璐，周灿权，中山大学附属第一医院生殖中心

据国际辅助生殖技术监测委员会报告，全球每年开展的辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗周期超过300万，其中我国约占总量的三分之一［1-2］。控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）作为体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的关键环节，旨在安全获取足够数量与质量的卵母细胞，以实现最终活产［3-4］。COS的核心临床决策涵盖垂体抑制方案、促性腺激素（gonadotropin，Gn）药物选择、起始剂量设定与调整以及扳机时机等［5］。尽管促排卵药物与刺激方案持续演进，且国内外已有相关指南为COS提供指导［4-6］，但卵巢储备功能下降的不可逆性及卵巢对药物的异常反应，仍是COS实践中面临的主要挑战。当前，随着技术进步，通过整合大数据分析［7］、生物标志物与基因组学等新型工具［8］，可在关键决策节点精准评估患者特征，并综合其需求与社会经济因素，实施个体化COS策略，从而在ART领域真正推进以患者获益为目标的个体化医疗实践。

1个体化卵巢刺激方案的必要性

1.1临床实践揭示COS个体化的必要性“一刀切”式的标准疾病诊疗流程，可能符合大多数患者的利益［9］；在COS中常规方案也可使约80%的患者取得较满意结果［9］。研究显示，对预期正常反应患者采用固定剂量重组卵泡刺激素（FSH）方案，多数能达到目标获卵数。然而，并非所有患者均可从固定方案中获益。即便采用人群分型标准方案，仍有一定比例周期出现卵巢低反应或高反应，进而影响ART结局，尤其是非预期反应病例［10-11］。这类情况不仅可能降低成功率、延长治疗时间，严重时甚至诱发中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）等并发症，凸显了传统经验模式的局限［11-12］。

COS过程中，因卵巢非预期反应导致的周期取消并不少见。文献报告，促排卵后因低反应取消周期约占7%~8%，且随年龄增长显著上升，43岁以上可达20%［13］；因OHSS风险取消者约1.5%［14］。周期取消不仅增加经济负担，而且也加重患者精神压力，影响治疗信心。研究显示，30%~40%的夫妇在经历1次周期取消后可能放弃ART治疗［15］；另一方面，全胚冷冻虽能降低高反应患者OHSS风险，却会延长治疗时间并增加费用［12］；此外，部分高反应患者FSH阈值窗较窄，剂量偏保守易导致医源性低反应，进而降低累积活产率［16］。因此，在COS前准确预测卵巢反应并实施个体化方案，对优化ART结局具有重要意义。不同患者的治疗目标也需个体化区分：预期正常反应者可采用标准方案；高反应患者需平衡获卵数与OHSS风险，精准把握Gn剂量窗；低反应患者则应注重治疗前个体化沟通、改善卵子质量、控制成本与心理负担，以提升多周期治疗的可持续性。

尽管目前卵巢储备功能检测手段日益丰富，但非预期卵巢反应仍时有发生。这不仅进一步说明了个体化COS的必要性，而且也提示现有评估方法尚不足以精准预测所有患者的反应，仍需探索更准确的个体化评估体系。

1.2基础研究揭示了COS个体化的生物学基础基因层面的差异直接影响卵巢对外源性Gn的反应性。与FSH信号传导、雌激素合成、卵泡发生和叶酸代谢等相关的单核苷酸多态性（SNPs），可能与其他因素共同影响个体反应。例如，FSH受体（FSHR）、抗米勒管激素受体（AMHR）/AMHR2基因多样性可影响卵巢反应［17-18］；CYP19A1基因调控雌激素合成，进而调控卵泡发育进程［19］。全基因组关联研究（GWAS）还提示，黄体生成素（LH）/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）、骨形态发生蛋白15（BMP15）等关键基因位点也可作为个体化方案的潜在靶点［20-21］。药物代谢相关基因（如CYP2D6、CYP3A4）的差异亦可能影响如氯米芬等药物的生物利用度［22］。总体而言，患者对药物的反应差异往往源于多基因共同作用，因此开发基于多基因检测的COS反应性评估工具，或可为未来实现更精准的个体化刺激提供支持。除基因因素外，研究也提示一些蛋白分子可作为评估卵巢反应性及其个体差异的重要指标。除临床常用的抗米勒管激素（AMH）、抑制素B、FSH、LH的指标外，其他蛋白分子如炎症因子［如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）］和生长因子［如胰岛素样生长因子1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）］的水平变化及其受体功能的差异，也可能影响卵泡微环境［23-25］。代谢层面的个体差异同样反映了卵泡发育的微环境特征，如脂代谢紊乱、胰岛素抵抗相关的支链氨基酸升高可能降低卵巢反应性，而氧化应激指标如丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）水平升高则可能与卵母细胞质量下降相关［26-27］。此外，“肠道菌群-卵巢轴”相关研究也为解释相同方案下的个体反应差异提供了新视角，提示菌群构成可能直接影响COS所需的Gn剂量［28］。这些问题的进一步阐明，不仅深化了对个体化COS机制的认识，而且也有可能产生新的个体化干预处理的靶点，从而实现更高层次的个体化COS。

1.3正确理解和把握个体化与标准化的关系个体化与标准化不但不是一对矛盾，而是同一目标下相辅相成的两个方面。标准化积累的经验和出现的问题为个体化的发展提供了基础和驱动力，个体化可以也理解为更为精致的标准化。尽管每个生物体特别是人体的生物特性的差异是绝对的，但不同特征的复杂组合在细分之下不同的个体间仍存某种程度的共性，这又为个体化的基础上更为精准的标准化提供了一定的基础。因此，个体化与标准化是一个不断变动和发展的过程。其目标是统一的：实现COS的更为安全、更为有效和更为经济。这体现了标准化与个体化的矛盾统一。实际上，生殖医学领域一直也在“个体化”的道路上不断前进。我们可以按卵巢反应性大致划分为“低反应、正常反应、高反应”，颇为有效地指导不同特征群体的促排卵方案及其剂量的制订。在此基础上，我们不断追求更为精准的个体化，根据医学原理构思出林林总总的不同方案以适应不同特征、更为细分的群体的COS需求。个体化医疗正在并还将继续外延——从关注患者个体的生物学特征延伸至更多维度的目标，以实现生物、精神心理、社会家庭、经济等效益的多维统一［8］。

2新时代背景下，卵巢刺激个体化的进展与挑战

当前的大数据时代为COS个体化发展创造了机遇，生殖领域COS涌现了越来越多研究成果。其中，最具代表性的是以下四个方面的研究进展。

2.1人工智能（AI）决策系统的研究成果逐渐进入临床应用AI的相关研究已从早期的单一指标的预测，如Gn启动剂量、OHSS发生风险逐渐进入“大数据深度学习模型+专家意见整合”的新模式。2022年Fanton等［29］建立机器学习模型——基于年龄、体质指数（BMI）、AMH和窦状卵泡计数（AFC）使用最近邻算法建立剂量-反应曲线，可使患者平均多获1.5个成熟卵子，也可使反应欠佳患者节约1375IU FSH而不影响获卵数。北京大学第三医院开发个体化促排卵FSH用药指导工具——POvaStim通过多维度个体

化综合预测以期实现安全性、有效性及经济效应的有机结合；该模型开发了微信小程序，方便临床医生自助使用［30］。

2.2传统指标正逐渐实现“动态化拟合”，以期实现COS全阶段的个体化目标传统评估指标正逐步向“动态化拟合”发展，以期实现COS全周期的个体化调控。例如，既往常用的“卵巢储备金三角”（AFC、AMH、年龄）已从静态评估转向动态预测，以提高个体化预判准确性。基于大数据的AI算法模型可在COS各随访节点动态预测用药，其在Gn促排日常决策中的准确度与临床团队相当，有助于优化剂量调整与结果预测，并缩短医生培训周期。近期，南京鼓楼医院团队基于深度学习构建的促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂方案动态AI模型［31］，融合静态指标与动态变化参数，依据患者对Gn的个体反应（如激素水平、卵泡生长情况）实时调整Gn剂量，突破了传统静态模型的局限，可辅助实现不同阶段的FSH精准调控。另有研究利用AI分析卵泡发育时序动态数据，实现更准确的扳机时机判断［32］。总体而言，多维度动态评估体系正逐步走向临床，但其准确性与应用价值仍需在真实世界实践中进一步验证。

2.3特殊人群的定制化策略是COS个体化的研究重点特殊人群的诊疗在ART领域尤为重要。例如，对于多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者，需重点控制相关风险。依据《PCOS国际诊疗指南》，可采用拮抗剂方案联合GnRH激动剂扳机、递增式Gn及二甲双胍预处理，在维持获卵数的情况下将OHSS风险降至3%以下。AI模型通过整合临床、激素、病理及遗传信息，可预测PCOS患者的卵巢反应，辅助个体化调整药物剂量，在降低OHSS风险的同时提升妊娠成功率［33］。此外，肿瘤患者的生育力保存已成为ART的重要组成部分。基于包括美国临床肿瘤学会指南在内的多项共识，应在化疗前两周内完成刺激周期（可采用随机启动方案），并使用芳香化酶抑制剂保护雌激素敏感肿瘤。针对具体病例，还需结合其诊断分期、后续肿瘤治疗方案及家庭规划等进行个体化调整。未来，AI模型有望协助评估肿瘤对生育力的影响，进一步优化个体化COS方案［34］。

2.4以“多维度”个体化为目标，实现疗效-伦理-效益的平衡机制除生物学特征外，卫生经济学因素也是个体COS需考量的重要维度。如前所述，基于大数据的个体化用药方案可显著降低Gn总用量，提高每周期获卵数，从而减少单位获卵的药物成本。此外，治疗效率与安全性之间的平衡、患者对复杂流程的耐受程度、家庭规划（如预期子女数目）、社会经济状况、个人生活目标乃至治疗过程中的主观体验等多方面因素，均与COS决策密切相关。尤其对于低预后患者（如高龄伴卵巢储备功能下降），平衡疗效与治疗负担有助于提升其多周期治疗的持续性。由此可见，多维度综合考量不仅是个体化医疗的根本目标，而且也为个体化COS研究开辟了更广阔的发展方向。

然而需要指出的是，尽管COS个体化研究日益深入，AI在辅助生殖领域展现出巨大潜力并已取得初步成果，但目前相关研究仍存在明显局限。例如，所用大数据往往来源有限、质量参差不齐；机器学习模型多缺乏外部验证与自我优化能力；各类模型之间内容割裂，难以整合为符合临床实际需求的有机体系。因此，如何突破这些瓶颈，优化个体化COS研究设计，推动其最终转化并服务于临床，既是当前的研究热点，也是未来发展的关键挑战。

3展望

如前所述，个体化COS策略将持续作为ART领域的重点发展方向。在临床实践中，其实施路径将从单一步骤逐步转向“临床决策支持系统整合”，形成“初筛（病史与基础指标）→精筛（多组学检测）→微调（动态监测）”的多阶段策略。同时，相关研究与实施主体也将从以生殖临床医生为核心，逐步拓展为多学科协作模式，涵盖生殖临床医师（方案制定）、胚胎学家（培养策略）、生物信息学家（数据建模）、生殖护理及伦理委员会（风险受益评估）等不同专业角色，推动技术融合与协同创新。在这一过程中，标准化与个体化交替推进、螺旋上升的发展模式，必将引导COS

技术不断走向更完善、更精准的未来［35-36］。

当个体化选择从理念转化为临床实践，我们正在见证生殖医学的“精准革命”。未来的COS个体化选择将在数据驱动与人文关怀的平衡中，实现每个接受助孕个体的最大化潜能的发挥。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明罗璐：查阅文献、撰写初稿、参考文献整理校对；周灿权：总体设计与监督、最终定稿

参考文献略。

来源:罗璐,周灿权.重视控制性卵巢刺激方案的个体化选择[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41(12):1153-1156.

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