作者：林家伊,胡新宇,穆杨等，武汉大学人民医院生殖医学中心

男性的生殖功能受到多方面的影响,肥胖、糖尿病、精索静脉曲张、性腺功能减退症以及物理、化学刺激等导致的睾丸损伤等均会引起男性生殖功能受损[1-2] 。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为近年来临床应用的新型降糖药,在糖尿病与肥胖症治疗中占据重要地位,其对男性生殖功能的改善作用也屡见报道。GLP-1对男性生殖功能的影响是一个复杂的话题,涉及多个生物学过程和潜在的机制。本文旨在阐述其在下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)、性激素、勃起功能及整体健康水平等方面对男性生殖功能的作用。

一、GLP-1及其相关药物简介

GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素,主要通过激活GLP-1受体(GLP-1R)发挥作用,其核心功能包括调节血糖、延缓胃排空和作用于下丘脑抑制食欲。基于GLP-1的生理作用,现已开发出GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4I),上述两种药物可通过增强GLP-1的生化活性发挥类GLP-1效应。

GLP-1RA主要通过诱导刺激外周和中枢GLP-1R的超生理浓度配体发挥作用,相关药物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽、杜拉鲁肽、洛塞那肽等;而DDP-4I则通过减少内源性GLP-1的降解发挥作用,相关药物包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀等,尽管理论上这三者的作用是一致的,但实验研究结果表明,它们的作用各有差异[3] 。

GLP-1RA产生的多方面的代谢作用常因体重减轻而混淆。研究表明,利拉鲁肽能够迅速产生不依赖于体重减轻的且具有GLP-1受体依赖性的胰岛素敏感性改善效应,这是DPP-4I单纯增加内源性GLP-1所无法实现的,可能体现了利拉鲁肽附加于GLP-1直接作用之上的作用[4] 。

本篇文章将重点阐述GLP-1及GLP-1RA在各方面对男性生殖功能的影响。

二、GLP-1及其受体激动剂(GLP-1RA)对男性生殖功能的影响

1.对HPG轴的影响:GLP-1可以通过影响HPG轴调节生殖功能。在大鼠脑中,GLP-1R表达密度最高的区域位于脑室周围器官及其邻近区域,如弓状核和孤束核,提示外周GLP-1可能通过这些脑区影响大脑功能;此外,在端脑、间脑和脑干区域以及小脑中也观察到GLP-1R表达阳性的神经元;对GLP-1R在能量稳态相关区域的超微结构检测发现,其表达与周细胞体和树突的膜有关,同时也可见于轴突膨大和轴突末端的内部和表面,这表明GLP-1可能具有突触前作用[5] 。

糖尿病对男性生殖功能的损害不仅源于代谢紊乱,还可通过负向影响HPG轴介导。GLP-1-kiss Pe Ptin-Gn RH信号通路是参与糖尿病诱导的男性睾丸功能障碍的关键分.通路。Kiss Pe Ptin(kàss1基因编码的产物)是HPG轴上游的神经内分泌多肽,可刺激促性腺激素释放激素(Gn RH)分泌,Gn RH缺乏会引发低促性腺激素性性腺功能减退症,表现为促性腺激素水平异常和低睾酮。据报道,胰岛素缺乏和胰岛素抵抗可降低下丘脑kiss Pe Ptin表达,从而导致Gn RH分泌减少[5] 。GLP-1可以作用于kiss Pe Ptin或Gn RH来调节HPG轴的激素水平。有研究发现,给小鼠下丘脑外植体施用GLP-1可以增加下丘脑kàss1的m RNA表达,并刺激Gn RH的分泌[6] 。

一项采用利拉鲁肽对糖尿病大鼠进行治疗的研究发现,在利拉鲁肽治疗组中,糖尿病大鼠的下丘脑中GLP-1R、PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因.1α)、PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、kàss1、kàss1r(kàss1受体基因)、瘦素、瘦素受体、Gn RH的相对基因表达显著下调,而促性腺激素抑制激素(Gn IH)基因表达显著上调,从而使HPG轴各层次上激素水平得到了纠正,上述作用增加了垂体促性腺激素的分泌和释放,从而增加睾丸激素的合成和分泌,表现为血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睾酮水平的显著增加[7] 。在啮齿动物中,GLP-1R信号转导可直接激活脑切片弓状核中的kiss Pe Ptin,但在负能量平衡期间无法解除卵巢切除小鼠LH产生和分泌的抑制,说明中枢神经系统GLP-1R信号转导在小鼠禁食或正常进食期间维持血清LH水平并非关键[8] 。

此外,虽然GLP-1的短期冲击治疗可致雌性大鼠排卵前血清LH水平的激增[9] ,但长期使用GLP-1RA主要通过影响kiss Pe Ptin-Gn RH-下丘脑减少血清LH水平[10] 。在人体研究中,利拉鲁肽治疗改善了代谢和生殖功能,并纠正了肥胖对HPG轴的抑制[11] ,然而输注GLP-1对血清睾酮或LH水平无显著影响[12] 。实验结果在啮齿动物和人类身上呈现出物种差异,其原因有待进一步研究。

2.对性激素水平的影响:肥胖和Ⅱ型糖尿病(T2DM)患者的高血糖和胰岛素抵抗会影响男性下丘脑-垂体-睾丸轴的功能,引发一种特殊形式的低促性腺激素性性腺功能减退症,即代谢性性腺功能减退症,其特征为睾酮水平降低和促性腺激素异常[13] 。针对肥胖女性性激素水平的研究发现,肥胖可致胰岛素(INS)水平升高,从而导致胰岛素抵抗(IR),而IR会抑制肝脏产生性激素结合球蛋白(SHBG),导致SHBG降低,进而导致游离睾酮水平升高,从而影响生育能力[14] 。但一项研究显示肥胖雄性小鼠的SHBG水平高于正常小鼠[15] ,结果与先前观察到的肥胖女性SHBG下降的情况不一致,说明肥胖对SHBG的影响可能存在物种/性别差异。肥胖雄性小鼠SHBG含量的增加可导致游离睾酮水平降低,利拉鲁肽干预可以降低SHBG和雌二醇并增加血清LH、FSH、睾酮和游离睾酮水平[15] 。

在啮齿动物中,激动GLP-1R对生殖激素分泌的促进和抑制作用均有报道。与啮齿动物不同的是,短期和长期GLP-1R激动作用似乎对人类睾酮分泌没有不利影响。在健康且性腺功能正常的男性中,给予生物剂量的GLP-1对血清LH水平没有影响,也不会改变血清FSH及睾酮的水平[12] 。以上研究表明,在短期内,GLP-1可能不会对性激素产生直接的作用。另有研究报道,在胰岛素钳夹试验(维持循环血糖水平在5mmo1/L左右)中,健康男性口服摄入葡萄糖和静脉输注GLP-1可通过独立于LH释放的机制减少睾酮脉冲的数量,并有趋势显示睾酮脉冲持续时间延长,但不会改变平均生殖激素水平[16] 。但是,对患有T2DM的肥胖、低睾酮症男性进行慢性利拉鲁肽治疗,可以比单独使用睾酮和二甲双胍治疗更大幅度地增加睾酮水平[17] 。

上述各项研究不仅显示了物种差异,也存在结论的矛盾之处,因此需要更多的基于机制的研究来补充解释。

对肥胖男性出现少精.症伴有血清促性腺激素水平正常或低下者,理论上可以联合采用FSH和HCG进行激素治疗。然而,HCG的疗效和剂量存在争议。睾酮的直接使用则会通过负反馈调节机制抑制促性腺激素的释放,从而导致精.质量的下降[18 ] 。上述针对性腺功能减退症的理想治疗方法主要是针对中枢发病机制,在不抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的情况下增加睾酮水平,同时保持其他参数[例如前列腺特异性抗原(PSA)水平和血细胞比容]的安全性。代谢性性腺功能减退症患者,在利拉鲁肽治疗4个月后精.参数和性功能得到改善,性腺功能恢复正常;接受这种GLP-1类似物治疗的患者的精液常规和勃起功能(IIEF-5问卷评估)的改善,比接受皮下注射促性腺激素或外用透皮睾酮凝胶治疗的患者更为显著[18] 。

虽然单纯的睾酮替代疗法无法达到预期的疗效,但有研究表明,与单独使用GLP-1RA进行治疗相比,睾酮联合GLP-1RA协同治疗对生殖功能下降的治疗效果更好[19] 。研究发现,在生理条件下和糖尿病模型中,广泛表达的GLP-1R可以在转录水平上受到雄激素的正向调节,其水平与血清睾酮浓度呈正相关,雄激素受体抑制剂ARN-509可在转录及蛋白质水平上下调GLR-1R的表达;雄激素受体(Ar)位于小鼠胰岛素瘤6(MIN6)细胞的细胞质中,并在二氢睾酮(DHT)处理后转移到细胞核中,形成DHT/Ar复合物,研究发现DHT/Ar复合物可通过与GLP-1R基因启动.的Ar基序结合来增强GLP-1R基因转录,从而增加GLP-1R的表达量,提高治疗效率[19] 。

3.对生殖器官(睾丸)和精.质量的影响:kiss Pe Ptin在刺激下丘脑的Gn RH分泌过程中发挥着核心作用[20] 。但是,kiss Pe Ptin对Gn RH神经元的直接作用能否全面阐释其在生殖方面的所有效应,目前仍存在争议。一项实验表明,在GPr54受体(G蛋白偶联受体54,kiss Pe Ptin的配体受体)基因敲除后,仅在Gn RH神经元中选择性地重新引入GPr54表达的雄性和雌性小鼠,虽然保留了生育能力,但性腺微结构仍呈现异常,具体表现为雄性小鼠的LH水平升高,睾酮分泌处于正常至低下状态,雌性小鼠则出现早衰迹象[21] 。该实验说明,尽管kiss Pe Ptin对Gn RH神经元的直接影响足以维持成年小鼠的生育能力,但是这种直接作用不足以完全维持雄性及雌性小鼠促性腺激素轴的正常功能,这提示了kiss Pe Ptin信号转导可能存在Gn RH神经元之外(中枢之外)的作用。与此同时,kàss1/kàss1r在睾丸中的分布、表达和活性也进一步证实了kiss Pe Ptin可通过直接作用于睾丸组织发挥生殖保护作用[22] 。人类睾丸间质、支持细胞和生殖细胞均可表达GLP-1受体,这表明GLP-1RA可能对睾丸组织有直接影响,GLP-1可能在精.发生和成熟过程中发挥作用[23] 。通过对人类睾丸组织和啮齿动物睾丸进行研究发现,睾丸间质细胞(Leуdig细胞)是GLP-1的潜在靶标[20] 。因此,睾丸GLP-1/kiss Pe Ptin可能是改善男性生殖功能的主要通路[21] 。

睾丸作为男性的生殖器官,是精.发生和雄性激素合成的重要场所,在男性生精功能中发挥至关重要的作用[22] 。GLP-1RA索马鲁肽可通过激活GLP-1来发挥作用,GLP-1上调PPAR核受体及其共激活物PGC-1α,改善睾丸局部能量的产生和利用,增强睾丸间质细胞分泌kiss Pe Ptin,并上调kàss1r表达;同时,kiss Pe Ptin可以通过激活其他靶向睾丸能量平衡的细胞途径和增强类固醇生成和精.生成的代谢途径(如MAPK信号通路、BPI3K-Akt通路等),直接调节类固醇生成[24] 。索马鲁肽通过GLP-1/PGC-1α/PPAR-α/类固醇生成信号通路上调睾丸kiss Pe Ptin及其受体,减轻了睾丸扭转诱导的男性睾丸功能障碍;此外,它还创造了一个局部抗炎微环境,减少了睾丸扭转后进一步的睾丸损伤[25] 。在睾丸再灌注前给予GLP-1RA索马鲁肽可以缓解睾丸扭转导致的kàss1和kàss1rm RNA表达下调,从而发挥保护作用[25] 。

糖尿病引起的男性睾丸功能障碍是由多种因素引起的,包括氧化应激、炎症、细胞凋亡和内分泌或者激素失衡[26] 。GLP-1诱导线粒体保护基因PGC-23a表达增加,促进线粒体抗氧化应激基因UCP2表达上调,从而减少睾丸细胞凋亡[27] 。GLP-1RA艾塞那肽可降低铁超载大鼠模型睾丸氧化应激和细胞凋亡[28] 。GLP-1RA利拉鲁肽给药可以引起雄激素受体和增殖标志物Ki67的免疫表达增加[17] 。上述变化有利于睾丸组织的生长和再生,并且可通过改善能量平衡、调节类固醇生成等途径改善生殖功能。此外,利拉鲁肽可通过显著上调肥胖小鼠睾丸中GLP-1R和AC3(腺苷酸环化酶3)的蛋白表达,增加…AMP(环磷酸腺苷)水平和PKA(蛋白激酶A)活性,显著增加肥胖小鼠的精.数量,减少畸形精.的数量和畸形精.的百分比,从而改善精.质量[15] 。

应激期间精.功能降低是肾上腺素能介导的线粒体动力学标志物紊乱的结果[29] 。GLP-1能参与调节应激期间细胞能量平衡和脂肪酸氧化[30] 。通过诱导多种核因.及其共激活因.(如PGC-1α和PPAR-α)的表达,诱导脂肪酸氧化,通过间质细胞和肾小管细胞对睾丸能量平衡产生积极影响,最终改善精.发生或类固醇激素的合成[29] 。

利拉鲁肽还可减轻糖尿病诱导的雄性大鼠生精功能障碍。研究发现,糖尿病大鼠睾丸组织GLP-1/kiss Pe Ptin信号通路(GLP-1R、PGC-1α、PPARα、kàss1和kàss1r)表达下调;利拉鲁肽治疗后上述因.表达显著上调,类固醇生成相关基因(STAR,CYP11A1、CYP17A1、HSD17B3和CYP19A1)的表达明显上调,从而改善睾丸能量平衡并直接促进了精.发生和类固醇生成[7] 。

4.对勃起功能的影响:勃起是一个复杂的生理现象,涉及阴茎动脉的充盈、小梁平滑肌的舒张、海绵体静脉闭塞等机制,肥胖相关的胰岛素抵抗或胰岛素分泌受损引起的葡萄糖水平紊乱会导致内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍[31] ,从而导致勃起功能障碍(ED)。在血清雄激素浓度不足的情况下,一氧化氮的产生以及磷酸二酯酶的表达也会受到影响[32] , 即使在无内皮功能障碍的情况下,也会影响男性正常的勃起功能。因此,很大一部分性腺功能减退症患者对治疗勃起功能障碍的一线药物,如选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5I),反应不佳[18] 。

实验室研究发现,GLP-1RA艾塞那肽可通过AMPK/Akt/e NOS通路以GLP-1R依赖性方式对内皮细胞产生直接保护作用,从而改善男性勃起功能异常[33] 。一项回顾性队列研究[34] 也说明,GLP-1RA可以显著改善Ⅱ型糖尿病患者的勃起功能:用利拉鲁肽和杜拉鲁肽联合二甲双胍,治疗超重/肥胖和Ⅱ型糖尿病患者12个月后,无论其性腺功能是否改善,均可明显减轻ED的临床症状,其作用机制可能与GLP1-RA的降糖和减重作用有关。鉴于研究表明二甲双胍和GLP-1RA对ED都具有潜在的治疗作用,后者对海绵体微血管和平滑肌组织功能障碍具有直接和积极的影响,因此需要更多的前瞻性随机对照试验来提供证据,支持在ED患者中更广泛、更安全地使用GLP-1RA。

而另一项数据库研究发现,GLP-1RA司美格鲁肽可增加非糖尿病肥胖患者阳瘘的风险:与从未接受过司美格鲁肽治疗的非糖尿病男性对照组相比,服用司美格鲁肽的非糖尿病患者出现勃起功能障碍和睾酮缺乏的可能性反而更高[35] 。

综合以上研究,GLP-1RA对男性勃起功能障碍的作用存在矛盾之处,需要更多的临床研究和机制研究来提供证据。

5.对整体健康状态的影响:GLP-1及GLP-1RA通过降低血糖、减轻体重、抑制炎症反应等方式,可以改善机体的整体健康状态,这可能间接对生殖系统产生保护作用。多项实验显示,利拉鲁肽能够降低肥胖雄性小鼠的体重和胰岛素抵抗[10,15]。事实上,肥胖、糖尿病、血脂异常、代谢综合征等本就是导致男性生殖障碍的危险因素,可引起精液质量下降和ED[36] ,因此,GLP-1及GLP-1RA的减重作用也会对肥胖患者的生殖功能受损和性功能障碍产生直接的改善。此外,也有研究报道,男性睾酮水平的增加可能是由于GLP1-RA通过降低食物摄入量来减轻体重发挥间接作用,而非对促性腺激素分泌的直接影响[12] 。GLP1-RA可改善胰岛素抵抗,如增加胰岛素依赖组织中葡萄糖转运蛋白的表达、减轻炎症、减少氧化应激和调节脂质代谢,在整体水平上改善代谢异常从而改善男性生育能力[10] 。

有研究发现,利拉鲁肽给药后,糖尿病大鼠的睾丸组织病理学受损情况得到明显改善,甚至可恢复到接近正常水平,相关机制研究则表明,利拉鲁肽发挥的上述生殖保护作用主要是通过纠正葡萄糖稳态参数、血脂谱以及炎症和氧化应激标志物的表达,改善整体代谢状态、降低BMI发挥作用[7] 。

三、总结与展望

GLP-1及其受体激动剂在男性生殖功能中发挥着多方面的积极作用。它们通过影响HPG轴来调节生殖功能,改善性激素水平,促进勃起功能,并对整体健康状态产生正面影响,从而间接支持生殖系统的正常运作。具体而言,GLP-1及其受体激动剂可以改善胰岛素敏感性,减少炎症和氧化应激,调节脂质代谢,以及直接作用于睾丸组织,促进精.发生和类固醇激素的合成。此外,它们还能够改善肥胖和糖尿病患者的生殖功能障碍,如勃起功能障碍和精.质量下降。总之,GLP-1及其受体激动剂对男性生殖能力的影响既包括直接作用,也包括通过改善整体健康状况而产生的间接效应。然而,关于GLP-1及其受体激动剂对男性生殖功能的具体作用机制和临床效果,仍需进一步的研究来明确。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略。

来源：生殖医学杂志2026年1月第35卷第1期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)