ALK

说

对于晚期ALK阳性NSCLC患者，靶向治疗虽能有效控制全身病情，但原发灶或寡转移灶的残留病灶可能成为复发根源。在此背景下，局部巩固治疗（LCT）的临床价值正得到广泛验证与认可。

多项临床案例和研究显示，对于经TKIs治疗后病情降期、仅原发灶残留活性肿瘤细胞的患者，手术切除原发灶可有效延长无治疗缓解期（TFR）。此外，BRIGHTSTAR研究进一步证实，对于ALK阳性转移性NSCLC患者，布格替尼联合原发灶手术切除策略能够为患者带来明确的生存获益。

ALK阳性NSCLC对传统PD-1/PD-L1抑制剂的响应率普遍偏低，这一现象的核心诱因可能与该亚型肿瘤特有的免疫抑制性肿瘤微环境密切相关。目前，相关研究和临床前研究正在进行中，旨在深入阐明ALK阳性NSCLC逃避宿主免疫、从而对免疫疗法无应答的机制。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽在血液系统恶性肿瘤治疗中展现出突破性疗效，但其向实体瘤领域的转化应用却面临多重瓶颈。对于ALK阳性NSCLC而言，肿瘤细胞需表达高丰度肿瘤特异性抗原以激活CAR-T细胞、肿瘤微环境的免疫抑制特性、CAR结构的优化筛选，以及CAR-T细胞向实体瘤组织的有效浸润障碍等诸多因素，共同导致这类免疫治疗手段的研发进程显著滞后。

由于ALK蛋白的表达具有严格的时空特异性，且特异性表达于ALK融合阳性肺癌细胞表面，这使其成为该亚型肺癌免疫治疗领域极具潜力的肿瘤特异性靶点。临床前研究数据已证实，ALK靶向疫苗具备显著的抗肿瘤活性。目前，一项评估ALK靶向疫苗疗效的I期临床试验正在开展中，有望为ALK阳性NSCLC患者开辟新的免疫治疗路径。

单一治疗模式易引发耐药，联合治疗通过多机制协同作用，成为延缓耐药、提升疗效的重要方向。

• TKIs联合免疫检查点抑制剂（ICI）：已显示出令人鼓舞的初步结果，毒性问题仍有待解决。

• TKIs联合抗血管生成治疗：抗血管生成抑制剂可通过阻断肿瘤血管生成信号通路，切断肿瘤组织的氧气与营养供应，进而抑制肿瘤的生长与增殖，与TKIs联用能够发挥显著的协同抗肿瘤效应。该策略在EGFR阳性肺癌中已取得显著成功，目前多项临床试验正在验证其在ALK阳性NSCLC中的疗效。

• TKIs联合化疗：化疗与TKIs的联合可覆盖不同增殖状态的肿瘤细胞。日本一项II期B-DASH临床试验正在推进，用于评估布格替尼联合卡铂+培美曲塞方案在ALK阳性NSCLC患者中的临床获益。

• 双靶点抑制剂：能够同时靶向ALK和其他旁路信号通路的双靶点抑制剂，可同时阻断多条致癌通路，降低全身毒性，是未来联合治疗的重要创新方向。

除了现有的治疗方法外，一系列新型治疗技术正逐步进入临床视野，为ALK阳性肺癌治疗带来新可能。目前处于实验阶段的方法包括蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）、抗体药物偶联物（ADCs）、免疫调节策略、溶瘤病毒疗法，以及通过接种通用RNA疫苗来激活抗肿瘤免疫反应。