作者：石学颖，杨金姬，付浩，胡春秀等，中国人民武装警察部队特色医学中心生殖医学科

随着社会的发展，在经济发达的地区和城市中，人们的生活方式发生了改变，高脂饮食（high fatdiet）和营养过剩的现象较为普遍。长期高脂饮食不仅容易诱发肥胖、高胆固醇血症和胰岛素抵抗等代谢疾病，还会通过干扰睾丸微环境稳态、破坏下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴激素平衡等途径，引发男性生殖功能障碍[1] 。

研究发现，肥胖和代谢综合征男性群体的精子质量（如浓度、活力及正常形态）显著低于非肥胖人群[2] 。

精子形态作为一项评价男性生育力的指标，与受精能力、胚胎发育潜能显著相关。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的《WHO人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》将正常形态精子百分率低于4%作为畸形精子症的诊断临界值[3] 。现有研究大多聚焦于高脂饮食与男性不育的整体关联，对精子形态影响的特异性机制探讨不足。现对高脂饮食影响精子形态的潜在机制及其研究进展进行综述。

1高脂饮食与精子形态

1.1高脂饮食的定义高脂饮食是指日常饮食中脂肪的摄入量超过总能量30%的膳食模式，其特征为饱和脂肪酸（如动物油脂、奶制品等）和反式脂肪酸（如加工食品中的氢化植物油、煎炸食品、膨化食品等）的过量摄入。高脂饮食和久坐不动的生活方式，导致热量摄入与消耗失衡，造成脂肪在体内的过度蓄积，容易引发肥胖。当前，肥胖已经成为中等发达国家和发达国家的公共卫生问题，发病率逐年攀升；在中国，除一些欠发展的农村地区外，同样存在部分居民的超重和肥胖问题。中国国家卫生健康委员会发布的《肥胖症诊疗指南》中的数据显示，中国成年人（≥18岁）超重率为34.3%，肥胖症患病率为16.4%，6～17岁、6岁以下青少年儿童超重肥胖率分别为19%和10.4%[4-5] 。高脂饮食通过引发糖脂代谢紊乱、激素水平失衡、慢性炎症等机制诱导肥胖和代谢综合征的发生[1] 。

1.2精子形态的评估与意义精子形态指精子形状、大小和结构的完整性，是评估男性生育能力及辅助生殖技术中精子筛选的关键指标。WHO在2021年发布的第6版手册中，详细定义了正常精子的形态学标准：头部呈光滑椭圆形，顶体区轮廓清晰、占头部面积40%~70%，顶体区无大空泡或仅含不超过两个且占据面积＜20%的小空泡；颈部纤细规则；尾部直且长度均匀，约为头部长度的10倍，无锐利弯曲；胞质残留物应小于头部大小的1/3[3] 。精子形态异常按缺陷部位分为头部异常、颈和中段异常、尾部缺陷以及过多的残留胞质。研究表明，头部异常（如空泡头、无顶体）不仅阻碍精卵结合，更与精子核遗传缺陷（DNA碎片率升高）及细胞凋亡异常存在显著相关性；尾部或颈部缺陷则可能导致运动异常[6-7] 。因此，精子形态是评估精子功能完整性及受精潜能的重要预测指标。代谢组学研究进一步证实，畸形精子症男性在代谢水平上与正常男性存在显著差异，表现为三羧酸循环抗氧化系统、细胞骨架组装和膜磷脂组织等过程存在代谢物失调，这些内在的代谢紊乱可能导致精子形态与功能异常[7] 。

1.3高脂饮食对精子形态的影响高脂饮食对男性生殖系统的负面影响已有广泛研究。研究发现，高脂饮食可通过诱导肠道菌群紊乱、脂质代谢紊乱和线粒体功能异常等，诱发睾丸炎症反应[8] 。睾丸微环境稳定是精子形态正常发育的关键前提。作为精子发生的终末环节，精子形成过程于睾丸生精小管中进行，圆形精子细胞向高度特化的精子分化。支持细胞能为生精细胞提供特殊的微环境，支持精子的发育和成熟，影响精子形态、活力和获能。研究表明，高脂饮食可通过诱导乳酸代谢失衡、脂质代谢紊乱和线粒体功能障碍，引发支持细胞功能异常，影响精子质量[1] 。精子头/尾形态形成需依赖微管、微丝的动态重组，精子领（manchette）作为临时性微管结构，介于核周环和精子尾部轴丝之间，其精确组装与解聚是精子成形的结构基础。Funes等[9] 研究发现，长期食用高脂食物诱导的全身性炎症与氧化应激可促进睾丸胆固醇异常积累，导致精子头形态畸变及精子领-核周环复合体（manchette-perinuclear ringcomplex）结构紊乱。此外，高脂饮食对精子质量的影响随暴露时间延长而加剧。研究表明，长期暴露于高脂饮食会导致睾丸氧化应激加剧、DNA损伤累积及生殖细胞凋亡增加，从而可能加剧精子形态异常的程度[10] 。综上，高脂饮食与精子形态异常相关，但其导致的具体畸形表型（如头部、颈部或尾部缺陷）及机制仍有待于进一步研究。

2高脂饮食诱导精子形态异常的机制

2.1激素调控紊乱在精子发生过程中，睾酮是精子细胞对支持细胞黏附和圆形精子细胞向细长精子分化的关键调节因子。肥胖男性睾酮水平降低会引发精子细胞形态分化异常[11] 。研究显示，肠道相关激素和脂肪代谢调控激素会干扰HPG轴、影响睾丸间质细胞睾酮合成与释放；而睾酮水平降低会增强脂肪酸摄取，加重肥胖，后者反作用于HPG轴诱发男性性腺功能减退，形成恶性循环[12] 。因此，调整肥胖男性的饮食结构和减少其能量摄入，可平衡肠道相关激素和脂肪代谢调控激素，阻断这种恶性循环。

2.1.1肠道激素

2.1.1.1胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）GLP-1是一种由胰高血糖素原基因编码的肠肽激素，在调节葡萄糖稳态、胃肠运动和食欲方面具有重要作用。因此，GLP-1在减肥和降血糖中的作用被广泛研究。Martins等[13] 首次在原代培养的人支持细胞（human Sertoli cells）中发现GLP-1受体（GLP-1 receptor），显示GLP-1可调节人支持细胞的代谢和线粒体功能，暴露于GLP-1中可使支持细胞葡萄糖消耗减少、乳酸产生增加，还能调节睾丸能量稳态，有助于抵消肥胖对男性生殖功能的负面影响。Varnum等[14] 在精子中也检测出GLP-1受体，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists）可通过GLP-1受体介导蛋白激酶A依赖性信号通路调节获能，增强体外精子代谢、活力。这些发现表明，支持细胞和精子都可能是GLP-1的靶细胞，为将GLP-1应用于改善精子质量提供了新视角。

2.1.1.2胃饥饿素（ghrelin）胃饥饿素是一种具有多种生理功能的肠道肽，能够调节食物摄入、睡眠、体质量和炎症。研究发现，肥胖个体的胃饥饿素水平显著低于正常体质量人群，且伴随胃饥饿素抵抗现象[15] 。胃饥饿素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）有GHSR1a和GHSR1b两种亚型，但仅有GHSR1a可以转导胃饥饿素信号。当胃饥饿素与GHSR1a结合后，主要激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）-肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）信号通路，诱导内质网释放细胞内Ca2+ 。胃饥饿素能通过激活大鼠精子内Ca2+ 信号促进获能与顶体反应，但其在人类精子中的作用仍需验证[16] 。在雄性生殖系统中，胃饥饿素通过抑制下丘脑Kiss1/G蛋白偶联受体54（G protein-coupled receptor 54，Gpr54）/促性腺激素释放素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）信号通路降低睾酮水平，干扰精子发生过程，并导致精子α-微管蛋白（α-tubulin）表达模式的异常改变[17] 。

因此，胃饥饿素水平异常或信号通路失调可能通过破坏支持细胞功能与睾酮分泌，导致精子形态分化异常及活力下降。

2.1.2脂肪代谢调控激素

2.1.2.1胰岛素胰岛素是胰腺β细胞产生的合成代谢激素，主要负责调节糖脂代谢。胰岛素与其受体结合，诱导胰岛素受体的构象变化、激活受体的酪氨酸激酶活性并触发自磷酸化，进而促进胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化、激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。胰岛素不仅在经典代谢调控中占据重要地位，在调节生殖系统中也发挥重要作用。胰岛素可通过HPG轴间接调节生殖系统，还能直接作用于睾丸组织，通过对生殖细胞的直接作用以及调节支持细胞代谢的间接作用，影响精子发生的过程[18] 。临床研究发现，肥胖男性血清胰岛素水平升高，且血清胰岛素水平与精子浓度、活力和正常形态呈负相关[19-20] 。但胰岛素对人类精子的作用尚存在争议，仍需通过多中心、大样本的深入研究进一步阐明。

2.1.2.2瘦素瘦素是白色脂肪细胞分泌的肽激素，通过增加饱腹感减少食物摄入。在中枢神经系统中，瘦素作用于下丘脑腹侧乳头体前核，这些神经元向Kisspeptin神经元发出信号，刺激GnRH神经元。在垂体中，瘦素通过抑制Musashi蛋白的功能刺激垂体细胞中GnRH受体产生[21] 。研究表明，血清瘦素水平升高与血清睾酮水平降低、精子参数降低、以及卵泡刺激素和黄体生成素水平增加有关，显示瘦素水平升高与精子形态异常相关[19] 。然而，一项荟萃分析显示，1 138例不育男性的血清和精液中的瘦素水平均高于生育男性（对照组），且瘦素水平与精子总数和运动能力之间存在负相关，但与异常形态精子率的相关性不显著[22] 。上述研究结论的差异可能与不同研究中瘦素浓度、样本量大小或研究方法学的异质性有关。

2.2膜脂质代谢异常胆固醇是精子质膜的主要成分，精子的运动、获能、顶体反应及与卵母细胞结合等关键功能受精子质膜上的胆固醇浓度影响[23] 。摄入高脂肪酸或高胆固醇会引起精子质膜的膜脂质比例改变。研究表明，精子形态与顶体反应的发生率显著相关，精子头部异常可使自发性顶体反应（spontaneousacrosome reaction，Sp-AR）频率升高，导致顶体酶过早释放、生理性顶体反应能力受损，最终引发受精能力下降或丧失。临床数据显示，肥胖男性精子膜胆固醇含量显著升高，同时伴随Sp-AR异常升高、精子对孕酮刺激后顶体反应净值[ARPC，即孕酮诱导的顶体反应（progesterone-induced acrosome reaction，P-AR）与Sp-AR的差值]降低，进一步分析表明体质量指数、腰围、糖化血红蛋白等代谢指标与Sp-AR呈正相关，而与ARPC呈负相关[24] 。此外，精子尾部胞膜（尤其是终环与主段区域）胆固醇分布极低，这种低分布状态通过维持膜高流动性支持鞭毛摆动时的形态变换与能量传导。高脂饮食诱导的精子尾部胆固醇异常可能使终环区域胆固醇积累破坏其与轴丝骨架的锚定功能，引发尾部折叠、扭曲等结构畸形。基于上述发现，未来可针对胆固醇介导的膜蛋白构象调控及细胞骨架重塑机制开展深入研究。

2.3细胞骨架动态失调质膜与细胞骨架的动态互作是细胞生命活动的核心结构基础。研究发现，膜流动性或刚性的变化会促使细胞重塑细胞骨架[25] 。在精子发生过程中，膜脂筏（membrane lipid rafts）的组成变化可能通过重塑质膜与细胞骨架的网络结构，对精子形态发育产生关键影响。膜脂筏富含胆固醇和鞘脂，可能通过锚定精子领-核周环复合体参与精子头尾部发育的形态发生。高脂饮食家兔模型研究显示，精子膜胆固醇积累可破坏膜脂筏微结构，导致肌动蛋白丝与α-微管蛋白分布异常[26] 。这种细胞骨架紊乱可能进一步破坏精子领-核周环复合体的完整性，而精子领作为精子细胞特有的细胞骨架结构，由微管和F-肌动蛋白组成，其功能缺陷常导致畸形精子症。精子领通过顶体构架体-顶体下层板-精子领（acroframosome-acroplaxome-manchette，AAM）轴参与精子头部形态形成，并通过精子领内转运（intra-manchette transport，IMT）介导囊泡和蛋白质的转运，以参与尾部结构组装，运输中断可能导致精子尾部发育缺陷[27] 。据此推测，膜脂筏中胆固醇异常蓄积可能通过加剧细胞骨架紊乱、干扰精子领的IMT功能，最终导致精子头尾部形态异常，造成整体精子形态缺陷。

2.4氧化应激与炎症阴囊脂肪的异常增多会包裹并压迫精索静脉，干扰睾丸的温度调节，导致睾丸温度升高，使生殖细胞遭受热应激损害。研究发现，热应激对精子形态的影响呈时间依赖性加剧，可导致附睾内出现精子头脱离缺陷，并使精子发生各阶段的形态异常精子百分比显著升高[28] 。热应激还可通过诱导氧化应激反应加剧精子DNA损伤与质膜脂质过氧化。此外，睾丸脂肪积累通常伴随着慢性炎症，炎症级联反应增加了活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）的水平，而ROS又可激活白细胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）、IL-6和一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2，NOS2）等促炎基因表达，形成“炎症-氧化应激”的恶性循环[29] 。精子膜富含多不饱和脂肪酸，对氧化应激尤为敏感，ROS可通过氧化膜脂双键诱导脂质过氧化反应，破坏膜流动性与结构完整性，导致精子形态异常比例显著增加[30] 。此外，ROS还可诱导微丝和微管解聚，进一步影响依赖细胞骨架组装的精子头部和尾部形成过程。基于氧化应激的损伤机制，通过抗氧化剂干预等手段降低氧化应激，可改善精子结构完整性，是提升男性生育能力的潜在策略。

2.5表观遗传学改变表观基因组具有可塑性，易受环境刺激（如代谢信号、激素信号）诱导，影响基因表达和表型。高脂饮食和代谢性疾病引发的代谢与激素信号异常，诱导机体各细胞表观基因组的修饰重塑。一项针对106对寻求辅助生殖技术治疗的不育夫妇的分析显示，畸形精子症男性精子中肥胖相关基因（MC4R、GNPDA2）m RNA丰度显著高于精子形态正常的男性，提示肥胖相关基因转录异常可能与表观遗传调控紊乱有关，进而影响精子形态[31] 。近年来，精子和精浆中微小RNA（microRNA，miRNA）的变化也成为男性不育的重要生物标志物。研究发现，畸形精子症患者精子中miR-10a-5p、miR-34b-3p等9种miRNA表达水平显著下调，通过Spearman相关性分析进一步证实，这些下调的miRNA表达水平与精子正常形态率呈正相关，提示上述miRNA表达失调可能参与精子形态异常的调控过程[32] 。此外，miR-34b-3p可靶向调控胰岛素诱导基因1蛋白（insulin-induced gene 1 protein，INSIG1）及多种细胞骨架相关蛋白，该miRNA下调可能降低其对靶基因的调控功能，同时，细胞骨架相关蛋白的表达紊乱可干扰精子结构与运动功能，最

终导致畸形精子症相关的形态学异常[33] 。

3高脂饮食诱导精子形态异常的干预策略

3.1地中海饮食（Mediterranean diet）模式的应用地中海饮食作为近年备受关注的健康饮食模式，以天然营养物质为基础，包含水果、蔬菜、全谷物、坚果、豆类、鱼类和橄榄油，其营养构成富含抗氧化剂、多酚及健康脂肪。坚持地中海饮食能够提高精液质量，具体表现为精子数量、活力和形态参数的改善。这可能与地中海饮食整体调节功能有关，通过减少氧化应激、调节炎症反应以及支持睾丸功能为精子发生提供有利的生理条件[33] 。特级初榨橄榄油（extra virgin olive oil，EVOO）含有单不饱和脂肪酸（主要为油酸）及多酚、生育酚等生物活性化合物，可通过多重机制改善精液质量。研究显示，EVOO摄入能提高睾酮水平，改善精子发生并减少畸形精子形成[34] 。需要注意的是，幼年期高脂肪膳食暴露对生殖健康的影响呈现显著的时间依赖性及不可逆性。动物实验显示，自断奶后开始进行高脂饮食干预，可诱发雄性小鼠睾丸脂质代谢紊乱，促使促炎性n-6多不饱和脂肪酸过度积累。重要的是，即使在成年初期恢复为正常饮食，已形成的损害也无法逆转，表现为精子活力显著下降，头部和尾部异常的发生率明显升高[35] 。鉴于幼年期高脂饮食对成年后生殖功能及精子参数的不可逆损伤，对儿童及青少年进行科学的营养指导是预防成年后生殖健康问题的重要策略。

3.2抗氧化药物的应用在饮食模式干预的基础上，针对高脂饮食引发的代谢紊乱及性腺功能异常，药物治疗成为改善精子形态的重要补充手段。高脂饮食诱导的氧化应激是精子形态异常的核心病理机制之一。口服抗氧化剂类药物（如维生素C/E、辅酶Q10、左旋肉碱、N-乙酰半胱氨酸、硒、锌等）通过清除自由基、修复氧化损伤成为关键干预手段。一项纳入1 790例不育男性的网络荟萃分析显示，在改善精子质量方面，辅酶Q10对提高精子浓度最有效，肉碱对改善精子活力效果最佳，而维生素C在精子形态改善方面效果最好[36] 。然而，抗氧化剂的临床应用仍存在争议，不同研究中的用药方案剂量差异较大，且样本量小，缺乏活产数据，其临床应用还需大型随机对照试验验证。GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）作为获批用于肥胖治疗的新型降糖药，可减轻无糖尿病超重/肥胖男性的体质量并提升血清睾酮及促性腺激素水平[37] 。现有证据表明其改善机制主要为体质量减轻介导的间接效应，对睾丸的直接作用尚未证实。

4结语与展望

随着高脂饮食普及与肥胖问题加剧，其对男性生殖健康的影响也备受关注。高脂饮食可能通过干扰激素调控、引发膜脂质代谢与细胞骨架异常、诱导氧化应激及表观遗传修饰改变等多重机制，干扰精子发生过程并导致形态学异常，但高脂饮食诱导精子形态异常的关键分子通路尚未完全阐明。地中海饮食通过优化脂肪酸组成、调节全身代谢稳态，可显著改善高脂饮食相关的精子质量下降；抗氧化剂干预也具有改善作用。但当前干预研究多局限于基础实验阶段，其临床转化面临个体化方案制定以及长期安全性与有效性评估等挑战，需大样本多中心临床研究验证。未来研究应聚焦于探索高脂饮食影响男性生殖系统的核心机制，并基于个体代谢特征开展精准营养干预研究，为育龄男性生殖健康管理提供科学依据，助力优化临床生育力保护策略。

参考文献略。

来源：石学颖,杨金姬,付浩,等.高脂饮食与精子形态异常的潜在机制[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2025,44(06):490-495.

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