作者：王晓娇，王栋，田婷，蔡宏斌，兰州大学第二医院

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是由于头部受到外部机械力而导致的一种颅脑多发性损伤，是全球范围内的重大公共卫生问题。据统计，全球每年TBI 患者有5000多万。TBI不仅导致急性的局部脑损伤，其慢性病理状态，如神经炎症、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏等还会引发一系列神经退行性改变，致残率极高。

大型队列研究已证实，脑创伤患者并发认知功能障碍的概率较高，并且其损害程度与TBI 次数及严重程度等密切相关，并且是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的相关危险因素。但TBI后的认知损伤并非由单一机制导致，可能与神经炎症、氧化应激、血脑屏障损伤、铁死亡、线粒体功能障碍、突触功能及神经网络异常等多方面密切相关。研究指出，TBI 及其长期病理状态下的典型特征包括小胶质细胞的活化及神经炎症等。因此，本文旨在深入探讨小胶质细胞是如何通过调控通路、递质和结构介导认知障碍的，为临床干预策略提供新的理论依据与研究方向。

1. 小胶质细胞概述

作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞（microglia）的本质是一种单核巨噬细胞，常常以“静息”态（M0型）存在于脑组织中，表现为多个分支与突起。它可以通过释放神经生长因子（nerve growthfactor，NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等物质促进神经元的发育、重塑神经突触及回路、调节神经炎症以及清理异常细胞或有毒物质等，从而维持CNS稳态及参与学习记忆过程。其激活状态通常包括经典型（M1型）和替代型（M2型）。

M1型小胶质细胞作为一种神经毒性细胞，通过释放大量炎性介质，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等，诱发神经炎症及毒性反应，影响CNS 正常功能。相反，M2型小胶质细胞则通过产生抗炎细胞因子，如白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）等发挥抗炎、修复作用，增强神经发生。因此M1/M2比例失调似乎可以提示神经炎症或退行性改变的发生与程度。

2. TBI 后的小胶质细胞及神经炎症

颅脑损伤后将出现以神经炎症及小胶质细胞的异常活化为基础特征的病理改变。TBI急性期，由于原发性机械损伤的作用，受损组织迅速释放死亡细胞、损伤相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）等，如DNA 碎片、线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）、ATP等，小胶质细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）识别DAMP并被激活为M2型，随后迁移到损伤部位，发挥清除细胞碎片、抗炎作用。但随着M2表型在损伤期间不堪重负，细胞外线粒体、髓系细胞上表达的触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）及炎症因子等物质使其向M1型极化，产生促炎因子、趋化因子及活性氧（reactive oxygen species，ROS）等，形成神经炎症及氧化应激微环境。

其次，机械损伤可以直接导致BBB的破坏，或通过补体过度激活等病理反应间接损伤BBB，引起外周免疫细胞、炎症因子浸润以及纤维蛋白原等大分子物质渗漏。但是这些物质又会反馈性地激活小胶质细胞，并继续破坏BBB的完整性。

此外，TBI后的炎症微环境还会引起小胶质细胞中血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达增加，导致铁过载或铁死亡（Fe2+生成过量）及ROS水平明显升高（芬顿反应）。铁过载使小胶质细胞发生表型改变并增强炎症反应及神经毒性，诱导小胶质细胞及神经元脂质过氧化并死亡。上述表明，颅脑损伤后的小胶质细胞与神经炎症反应是一个正反馈系统，在多种机制下，互为因果，互相加强，最终形成慢性炎症，损害神经功能。

3. 小胶质细胞导致TBI后认知功能障碍的驱动机制

3.1 通过影响神经通路导致认知功能障碍

3.1.1 cGAS-STING 通路 

因急性机械损伤释放的DAMP，与小胶质细胞中的环状GMP-AMP合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS)结合并生成第二信使cGAMP，cGAMP进一步与STING蛋白结合，并最终引起I型干扰素（type I interferon，IFN-I）水平显著上调，导致促炎因子释放及小胶质细胞表型转化，引发神经炎症及毒性作用，可直接诱导神经元死亡。并且，IFN-I不仅参与AD中的神经炎症，而且可能引起脑淀粉样变并形成正反馈，加重患者认知损伤。

研究发现，通过耗竭小胶质细胞、阻断IFN-α受体（interferon-alpha receptor，IFNAR）或敲除STING 基因，可以使IFN-I水平显著下降，抗炎介质表达上调及小胶质细胞的异常激活得到抑制，同时皮质炎症、神经元稳态异常、突触障碍及认知缺陷均得到了显著改善。因此颅脑损伤的慢性炎症阶段，小胶质细胞内大量富集的IFN-I是驱动或增强TBI后的炎症反应、脑淀粉样变的关键因素，并决定着神经元稳态及认知损伤的程度。

3.1.2 NF-κB与NLRP3炎性小体通路 

核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）的过度激活也被证明与神经退行性疾病密切相关，并且STING与NF-κB信号转导之间可以相互触发。研究表明，包括Toll 样受体（Toll-like receptor，TLRs）、白细胞介素 1 受体（ interleukin-1 receptor，IL-1R）、肿瘤坏死因子受体 （association of tumor necrosis factor receptors，TNFR）等在内的多种PRR可能介导NF-κB由细胞质易位到细胞核，导致靶基因表达异常，从而调节促炎因子、趋化因子、IFN-I等的分泌，导致神经炎症加剧、神经元受损及血脑屏障破坏等。

被激活的NF-κB通路可诱导小胶质细胞中炎症小体的表达增加，如Nod样受体蛋白1（Nod like receptor protein 1，NLRP1）、Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）、Nod样受体C4（Nod-like receptorC4，NLRC4）等。接着，被进一步激活的caspase-1将导致促炎介质释放，引起强烈的炎症反应及后续的细胞焦亡、神经元毒性等后果。

NLRP3炎症小体已被证明在神经炎症和认知障碍中起到关键作用。同时，被过度激活的小胶质细胞也会通过NF-κB通路进一步加重炎症反应与氧化应激，并持续维持M1极化状态，损害与学习记忆相关的突触可塑性。因此，脑创伤后，在多种神经通路的相互触发、相互影响下，脑内慢性神经炎症环境及M1表型的极化被共同维持，最终损害神经网络突触功能，诱发认知障碍。

3.1.3 BDNF/TrkB 通路 

TBI除了导致促炎通路被激活外，还会通过BDNF/TrkB通路影响神经营养支持系统。在健康人的大脑中，小胶质细胞合成的BDNF，以Ca2+依赖方式分泌并作用于原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin related kinase B，TrkB）受体，进一步激活Ras/ERK、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt 和磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLCγ）三条主要下游信号。

不仅可以调节谷氨酸能神经递质，影响突触可塑性及神经元兴奋性，还有助于维持神经元的存活与海马体中的长时程增强（long-term potentiation，LTP）。然而，炎症环境会导致BDNF合成分泌下降、TrkB受体功能异常，进而抑制BDNF/TrkB受体信号转导通路。因此，颅脑损伤后的炎症环境和M1型小胶质细胞持续分泌的促炎因子（如IL-1β、TNF-α等）将诱导BDNF/TrkB信号转导通路异常，导致神经元缺乏关键营养支持，表现为神经元受损、死亡或突触效能下降，引起认知损伤。

3.2 通过影响神经递质导致认知功能障碍 

生理状态下，谷氨酸、乙酰胆碱及GABA等多种神经递质共同参与注意力、记忆力、学习能力等认知功能。兴奋性与抑制性神经递质的失衡是引起认知损伤的原因之一。谷氨酸是CNS中最主要的兴奋性神经递质，也是海马神经元与神经胶质细胞代谢偶联的主要途径。谷氨酸会因小胶质细胞中的BDNF-TrkB受体信号转导受到抑制等而过度释放，并通过神经元-小胶质细胞之间的串扰作用过度刺激突触前、后膜的谷氨酸能受体，导致海马神经元损伤、与突触相关的通路表达下降，从而表现出明显的认知损伤。

此外，胆碱能神经递质也被证明在认知功能中具有重要作用。乙酰胆碱（ACh）不仅是脑内神经递质，同时也是一种血管扩张剂。在慢性炎症环境下，小胶质细胞可能通过加剧局部炎症微环境引起胆碱能系统变性、ACh合成与释放减少，目前具体机制尚不清晰。但可以肯定的是，乙酰胆碱的减少不仅会导致基底前脑到海马体的胆碱能回路退化，使其投射到海马与皮质等掌管记忆、学习等部位的投射纤维减少。同时也会通过胆碱能神经调节神经血管功能，以上共同作用下使患者出现认知功能的退化。脑创伤后，谷氨酸被过度释放并造成谷氨酸循环受阻，导致出现兴奋性神经毒性。同时ACh的释放减少。

上述2种神经递质的紊乱将共同参与外伤后认知障碍的发生发展。并且目前用于改善认知障碍的药物也主要源于以上机制，如多奈哌齐的作用是增加ACh的可用性，从而增强了胆碱能神经元信号传导；美金刚的效应则是通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体而降低谷氨酸能神经元的过度兴奋。γ-氨基丁酸（GABA）是CNS中最主要的抑制性神经递质，通过减慢神经元Ca2+内流而起到抑制神经元兴奋性的作用。研究表明，炎症环境可以导致小胶质细胞中GABA 转运蛋白GAT1和GAT3的表达上调、对GABA的膜通透性增加。因此GABA能神经递质的紊乱，将改变其对神经元的抑制作用。

3.3 通过损害神经或脑结构导致认知功能障碍

3.3.1 血脑屏障的影响 

不仅急性机械损伤可直接导致血脑屏障损害，慢性炎症也会进一步破坏BBB的完整性。众所周知，大脑在受到炎性刺激的前期，脑实质中的小胶质细胞会快速迁移到脑血管，通过表达紧密连接蛋白Claudin-5（CLDN5）等维持BBB完整性。但在持续的炎症刺激下，小胶质细胞会参与完成以下病理过程，从而导致BBB通透性增加：①释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），降解脑内皮细胞间的紧密连接蛋白；②释放ROS和一氧化氮（nitric oxide，NO），直接损伤脑内皮细胞；③吞噬星形胶质细胞末梢。同时，BBB破坏后渗漏的纤维蛋白原等物质又会逆向激活小胶质细胞，形成恶性循环并终将影响认知功能。

总而言之，BBB通透性的改变导致炎症反应并进一步激活小胶质细胞、形成神经炎症与神经损伤的恶性循环，影响突触及神经元功能，最终导致并加重TBI的发展及认知功能的下降。有趣的是，如果增强M2型小胶质细胞的极化，便可以有效维持BBB完整性，减少神经炎症与氧化损伤等病理损伤，有益于保持认知健康。

3.3.2 对神经元的影响 

神经元的丢失（尤其是海马部位）将直接影响认知功能。研究表明，小胶质细胞在炎症或高水平IFN-I环境下，会通过TLR4、cGAS-STING等通路触发小胶质细胞毒性，促使肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等物质的表达上调。此外，因炎症及氧化应激导致的铁过载会使小胶质细胞产生一氧化氮。无论是TNF还是NO，均对神经元具有明显的毒性作用，可诱导其脂质过氧化并死亡，导致神经退行性改变。因此，基于TBI后的炎症微环境可以通过多种途径使小胶质细胞造成神经元毒性作用，直接导致神经元焦亡或死亡，进而影响认知功能。所以，长期的炎症、IFN-1及铁过载是TBI后认知缺陷的主要原因之一。

3.3.3 对突触结构的影响 

突触是神经元之间或神经元与非神经元之间通信的桥梁，正常的信号传递对学习、记忆等认知功能至关重要。但是，脑创伤患者体内的小胶质细胞除了通过抑制BDNF-TrkB等通路外，M1型小胶质细胞中显著表达的髓系细胞上表达的触发受体-1（Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）还会通过PI3K-AKT通路导致海马神经元损伤及突触丢失。

同时，cGAS-STING 通路下，高水平的IFN-I 通过激活C3 受体-NADPH 氧化酶（C3 receptor，Mac1-NADPH oxidase，NOX2）信号转导通路引起补体C3表达增加，以补体依赖性的方式激活小胶质细胞并导致突触丢失，影响认知水平。

有趣的是，M1型小胶质细胞还会通过释放促炎因子、ROS等物质诱导星形胶质细胞转化为具有神经毒性的反应性星形胶质细胞（A1型），并形成的神经胶质瘢痕。神经胶质瘢痕一方面会限制炎症的扩散，另一方面也会抑制突触再生，损害轴突末端，影响神经功能。综上所述，TBI后的炎症微环境下，小胶质细胞对突触功能的影响主要与BDNF、TREM-1、神经胶质瘢痕等几方面息息相关。相关信号转导通路与受体的异常，将引起突触密度下降及可塑性受损。而神经胶质瘢痕的影响机制在于限制突触再生。

4. 总结与展望

总而言之，神经炎症是继发性脑损伤的关键介质。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在TBI后认知功能障碍中起着举足轻重的作用。在机械损伤本身导致的炎症环境下，小胶质细胞被异常激活并通过释放促炎因子、ROS等物质进一步介导神经炎症反应、氧化应激状态及血脑屏障损伤等病理反应，并通过“通路-递质-结构”三位一体的机制，共同导致神经元损伤、突触可塑性降低，影响认知功能。因此针对小胶质细胞与神经炎症的基础病理改变，未来仍需继续进行大量更精准、更深入的基础研究，探索TBI后不同阶段甚至不同严重程度下，小胶质细胞影响认知的具体机制。还可以进一步探索如何通过联合多个精准靶点对患者进行早期治疗，甚至预防，为改善TBI患者的认知功能，提高生活质量提供坚实的理论基础和新的研究思路。

来源：王晓娇,王栋,田婷,等.小胶质细胞在创伤性脑损伤后认知功能障碍中的驱动机制[J].中国神经精神疾病杂志,2025,51(11):671-676.