精神病性障碍通常在成年早期发病。这一阶段是个体生命轨迹确定的关键时期，任何变故一旦发生，往往具有不成比例的破坏性，甚至彻底改变一个人的人际关系、受教育程度、职业前景及身体健康。因此，在这一黄金窗口期提供尽可能最有效的治疗方案显得尤为重要。

首发精神病（FEP）的药物治疗通常始于多巴胺D2受体拮抗剂。对于大多数患者而言，此类药物可以带来有临床意义的阳性症状改善。然而，不同患者对抗精神病药治疗的反应存在差异，这不仅反映了药物直接作用的不同，更受到生物、心理和社会因素之间更加广泛且复杂的相互作用影响。

临床工作中，有相当一部分患者无法获得充分的症状缓解。对于其中一部分患者来说，疗效不佳的背后可能是治疗依从性不足；而在另一部分患者中，即便在依从性良好的情况下经过至少两种不同抗精神病药足量足疗程治疗，症状依然持续存在。这种现象被称为「治疗抵抗」。

研究表明，对于大多数最终发展为难治性精神分裂症的个体，其治疗抵抗性从精神病发作之初便已显现。理解精神病性障碍治疗抵抗的底层机制仍是精神医学研究的核心问题。

精神症状可以被视为多个因素相互作用的结果，这些因素包括大脑的易感性、个人的生活经历、思维方式和社会环境等。它们共同作用，形成一个复杂的系统，而精神症状则是这个系统中自然产生的「涌现」。在这一框架下，难治性可能代表系统陷入了一种「适应不良的吸引子态」（maladaptive attractor state）。症状持续时间越长，这些模式就越可能产生自我强化。

尽早提供有效的治疗，可以趁系统模式尚具可塑性时，最大限度地增加将紊乱的系统转变为更具适应性状态的机会。

早期干预（EI）的概念在大约三十年前建立，旨在针对这一易感性与机遇并存的阶段提供临床照护。其基本理念是，让患者及早接受到最佳的治疗，可以降低精神病性障碍常见的慢性化和自我强化的功能衰退的可能性。

尽管这一逻辑同样适用于治疗抵抗的识别与管理，但最初的早期干预模式较少强调如何帮助相当一部分未能从标准治疗中获益的个体。因此，很多早期干预团队可能缺乏识别或管理治疗抵抗患者的能力，并且可能并未将其视为自身临床职责的一部分。

氯氮平是目前唯一获批用于难治性精神分裂症的药物。该药在治疗抵抗患者中的使用得到了临床试验及大量真实世界证据的支持，并在降低自杀风险、减少物质滥用及提高成本效益方面展现出了益处。

关于氯氮平是否真的明显优于其药理学近亲（如奥氮平），目前尚存在疑问（近期一项患者个体数据荟萃分析并未发现其显著优越性）。此外，「治疗抵抗」针对的是难治性的阳性症状，而很多患者尽管阳性症状有所缓解，但仍饱受认知症状和阴性症状的影响，功能严重受损，目前尚无证据表明氯氮平在这些领域优于标准治疗。

尽管如此，研究同样表明，在首发精神病患者中，换用氯氮平的效果优于换用另一种标准抗精神病药，且氯氮平启动越早，治疗结局越好。早期启动氯氮平治疗或可通过阻断病理性症状反馈回路改善症状，而这种核心精神病理学状态的改善可以促进患者参与社会心理干预，提高功能并恢复自主感，从而形成促进进一步改善并催化全面康复的良性循环。除优化药物治疗外，解决患者面临的可变社会心理因素，如不良的家庭动力、住房不稳定以及物质使用，对于支持康复至关重要。

目前，氯氮平在精神病早期干预中使用很少。事实上，在很多机构中，自发病到启动氯氮平治疗的延迟仍超过五年。基于「对两种抗精神病药足量足疗程治疗缺乏反应」的金标准定义，难治性理论上可以在2-3个月内确定；然而在真实世界中，精确及时地评估治疗反应和依从性非常困难。此外，一旦确认存在治疗抵抗，提供早期干预的医生可能因启动和监测过程中的各种负担，对副作用的担忧，以及将启用氯氮平视为疾病「严重且持久」的标志，而对处方该药有所顾虑。患者也可能不愿意使用氯氮平治疗。

另外，年轻人在首次发作后，自然希望无需长期的精神科治疗即可康复，而这一目标正是早期干预传统理念的核心。氯氮平治疗，以及附着在「精神分裂症」和「治疗抵抗」这些标签上的污名，可能被认为与这一目标并不相容。因此，以符合年轻患者期望的方式传达早期使用氯氮平的依据，如强调功能、生活质量和个人目标方面的获益，至关重要。

改善难治性首发精神病患者的照护需要多层面的变革。近年来的研究集中于利用临床、认知或生物标志物预测治疗抵抗。预测工具可能有助于我们避免对治疗反应进行冗长的评估，但它们无法解决这样一个事实：即便已经发现了治疗抵抗，氯氮平仍常常未被使用。因此，相关变革一方面应推动临床开展更好的治疗，另一方面应实现对治疗抵抗的更早发现。

减少使用氯氮平的障碍至关重要。以社区为基础的医疗服务可以显著提高氯氮平的启动率。使血象监测更便捷且侵入性更低的即时检测技术目前已广泛可用。越来越多的证据表明，现行血象监测要求可能过于严格和谨慎；一些国家的监管机构已开始重新评估检测频率，以及继续用药所需要的中性粒细胞计数阈值。体重增加是年轻患者停用氯氮平的主要原因之一，这一风险可通过结构化的身体活动项目、生活方式咨询以及二甲双胍等辅助治疗加以降低。

尽管氯氮平仍是治疗抵抗患者的核心干预手段，但具有非多巴胺能作用机制的新药，如呫诺美林曲司氯铵、Evenamide和大麻二酚，为那些首次发作即对常规治疗无反应的患者提供了更多的治疗选择。尽管这些化合物在治疗路径中的具体地位尚未确定，但它们最终可能成为氯氮平的有效替代方案或辅助药物，且副作用可能更容易耐受。

长期来看，我们可能需要一种更细致、更灵活的治疗抵抗模型，该模型能够认识到治疗抵抗潜在机制的异质性，以及实施个体化干预策略的必要性。然而短期来看，目标应是及早识别治疗抵抗，并消除导致治疗延迟的系统性障碍。这意味着需要为临床提供更好的教育，与患者进行更有效的沟通，以及建立促进而非阻碍治疗的更优质的临床系统。

首发精神病中的治疗抵抗并不罕见；约有25%的患者会出现这一可预测的现实状况。临床路径的设计不仅要能早期识别这种现象，还要能以清晰、富有人文关怀和循证医疗的方式对其进行管理。通过这样做，我们能够防止残障状态的固化，并在一切仍有转机之时为患者提供最佳的康复机会。

《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》发布 | 指南共识

2025-05-26

文献索引：McCutcheon, R.A., McGuire, P., Upthegrove, R. and Pillinger, T. (2026), Treatment resistance in first-episode psychosis. World Psychiatry, 25: 50-51. https://doi.org/10.1002/wps.70026

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