作者：张谋，向守卫，匡显锋，姜凯伦，方羽，戚仁莉，李经辉，昆明医科大学第一附属医院神经外科；余化霖，昆明医科大学

癫痫是一种常见慢性脑部疾病，全球有超过5 000万人深受其困扰，其中约30% 患者属于难治性癫痫（refractory epilepsy，RE）。这类患者常对常规药物缺乏理想反应，癫痫反复发作不仅干扰日常生活和社会功能，还会逐渐造成神经元丢失、脑结构受损以及认知能力下降。如何寻找癫痫更有效治疗手段，已成为当前临床与科研共同关注的重要课题。

近年研究表明神经炎症在癫痫发生、发展中起关键作用。特别是NOD 样受体家族吡啶结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体的激活，通过促进半胱氨酸依赖性天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine-dependent aspartate-directed protease 1，Caspase-1）切割前体白细胞介素（interleukin，IL）-1β并释放活性IL-1β，从而触发炎症级联反应，加剧神经元损伤和神经网络异常兴奋。抑制NLRP3 炎症小体被认为可能为癫痫治疗提供新的切入点。

迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）作为一种成熟神经调控技术，已在临床应用于RE 患者，能有效减少部分患者发作频率。越来越多研究提示，VNS 作用机制并不仅限于调节大脑电活动，还涉及免疫与炎症反应调控。尤其值得关注的是VNS 可能通过下调NLRP3 炎症小体及其下游通路的过度激活，改善癫痫相关炎症状态，从而发挥神经保护作用。本文将综述近年来关于VNS 与NLRP3 炎症小体在RE 中的研究进展，重点探讨VNS 通过调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β 通路改善癫痫的潜在机制，并对未来研究和临床转化进行展望。

1. RE 概述

癫痫是常见神经系统疾病之一，尽管许多患者接受药物治疗，但药物未能控制的癫痫发作仍然是一个严重挑战。RE 是指患者在正确选择并能耐受2 种抗癫痫发作药物（antiseizure medication，ASM）治疗后仍出现癫痫发作。全球有20%~40%患者在常规ASM治疗后仍不能控制癫痫发作，这种称为耐药性癫痫（drugresistant epilepsy，DRE）。

既往研究表明：RE 很容易引起永久性脑损伤，尤其是海马内神经元死亡。RE 还会导致人体组织细胞代谢紊乱、葡萄糖和氧气耗尽以及离子膜转运障碍，进一步加剧神经元损伤。反复癫痫发作会促进炎症反应，从而诱发自由基产生，神经元代谢超负荷和兴奋性谷氨酸增加。RE 不仅降低患者生活质量，还可能带来身体、社会和心理上的负面影响。患者往往会因癫痫发作而感受到来自外界压力及自身的疾病耻辱。

如何有效治疗RE（包括DRE）仍是一个有待解决的问题。尽管全球有10 余种ASM对癫痫发作控制有良好效果，但约30%患者仍然对ASM表现出耐药性。RE 发生和复发机制一直是临床前和临床研究的重点，揭示其病理过程将有助于开发新的治疗策略，以预防癫痫发作并降低其带来的负担。神经调控技术如VNS 在临床治疗的应用，为RE患者治疗带来新的希望。

2. VNS 在癫痫中的应用

迷走神经是人体最长的神经，是一种混合神经，由80%传入神经纤维以及20%传出神经纤维组成。VNS于1997 年通过美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）认证，用于年龄>12 岁的RE和抑郁症患者的辅助治疗。VNS 是利用植入式刺激器对迷走神经干进行间断电刺激，使迷走神经向颅内发出冲动，从而使整个神经系统产生广泛活性改变，达到治疗RE 目的的一种方法。从VNS 疗效来看，约50%患者癫痫发作与术前相比降低50%（即50%应答率），其中5%~9%患者癫痫发作可完全控制，且VNS 是一种安全、耐受性良好的治疗方式。而不良事件多与外科手术或电刺激本身有关，手术并发症十分少见。同时，VNS 有效率会随着刺激时间延长而增加。

在随机对照试验中，VNS 植入使26%~40%患者在1 年内癫痫发作频率降低50%以上。而长期非对照研究表明：随着时间推移，VNS 治疗反应会更好。因此，临床上，VNS 是治疗RE 的一种有效手段，其有效率随着刺激时间延长而逐年增高，且不利影响会随着时间推移而减少，而治疗益处将在6~24 个月内持续增加。正因为RE 患者中高达35%患者对药物无反应，因此这些患者极有可能会从VNS 手术干预中受益。但即使有一部分人适合接受VNS，但治疗后效果却差异很大。所以很难确定哪些RE 患者可能从VNS 中受益，这种不确定性也可能使患者无法从VNS 中受益。

VNS 与身体免疫系统相互作用有关，但VNS 仍是一种有效的癫痫治疗手段，其具体机制有待进一步研究。VNS 3 件套装置由一个脉冲发生器组成，该脉冲发生器皮下植入在左锁骨下方或腋窝，并连接到一根导线，导线上有两个螺旋刺激电极放置在左迷走神经周围、喉返神经远端。意大利癫痫外科医师GIORDANO等认为迷走神经刺激器必须植入左侧，因为右侧迷走神经支配窦房结，刺激右侧迷走神经可能导致心动过缓、心搏停止和其他心脏不良反应，比起仅支配房室结的左侧迷走神经，右侧迷走神经多通过一些贲门分支到达喉下（返）神经。

在少数病例中进行右侧迷走神经电极植入，其效果与左侧电极植入相同，但会对儿童造成呼吸影响。当然还有一种是非侵入性迷走神经刺激即经皮迷走神经刺激，这是一种允许外部刺激迷走神经的系统。设备主要通过连接到耳甲皮肤的双极电极瞄准迷走神经颈部路径。此选项优点是不需要手术植入或任何后续手术来更换电池，且这些系统现在正被整合到一些专业团队的癫痫学实践当中。

目前，VNS 是临床应用最广泛的神经调控方法之一。对于DRE患者，VNS 是值得考虑的治疗选项。虽然其无法根治癫痫，但可显著降低癫痫发作频率和严重程度，且随着时间推移，效果通常会逐步改善，从而提升患者生活质量。尽管睡眠呼吸障碍可能是VNS 治疗的一个潜在不良反应，但总体而言，VNS 耐受性较好，严重不良反应较罕见。对于不适合手术治疗或手术治疗失败的患者，VNS 被认为是控制癫痫发作的下一线选择。虽然VNS 作用机制尚未完全清楚，但其调节炎症通路的可能性备受关注。

3. NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路的作用

NLRP3是人体一种胞质蛋白质复合物，其是先天免疫系统的关键组成部分，负责在应对微生物感染和细胞损伤时响应有害刺激，如入侵的病原体、死亡细胞或环境刺激物等，此时细胞中会诱导离子通量事件发生，包括K+外排、Ca2+动员、Cl-外排和Na+内流，这些都会导致NLRP3 炎症小体激活，而NLRP3 激活后，其含半胱天冬酶募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）是一种重要的接头蛋白，会募集Caspase-1 聚集到炎症小体附近进行连接，连接后的Caspase-1会促进IL-1β及其IL-18成熟和释放，从而产生细胞焦亡。

如今NLRP3 已被证实与多种神经系统疾病相关，包括：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症以及朊病毒病等。虽然RE 形成机制暂时不明，但多项研究表明：NLRP3 参与难治性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）发生、发展。而抑制NLRP3 可能通过下调IL-1β 等炎症因子表达来减轻局部脑损伤。事实上NLRP3 作为研究最深入的炎症小体之一，多项证据表明：NLRP3 炎症小体在内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，mTLE）病理生理机制中发挥核心作用。

研究表明：在难治性TLE手术患儿的脑组织和外周血中，NLRP3 及IL-1β 表达水平均高于对照组。此外，IL-1β 表达水平与单次惊厥发作时间呈正相关，这表明外周血IL-1β 水平可能反映惊厥严重程度。同时，研究还发现：在野生型小鼠模型建立7 d 后，海马神经元坏死明显增加，而在NLRP3基因敲除小鼠中，海马CA3 区神经元坏死显著减轻。所以调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路可作为癫痫治疗的潜在靶点。

在临床TLE 患者切除的海马组织样本中，胶质细胞和神经元上均有大量NLRP3、Caspase-1 和IL-1β 表达。且在杏仁核点燃的DRE 大鼠模型中，活化Caspase-1 在丘脑下区域表达显著上调，而在海马CA1 区则未见明显变化。实验发现：在丘脑下区域早期过量表达Caspase-1 即可诱导大鼠出现TLE，而敲除Caspase-1 基因可有效阻断点燃模型大鼠及注射海人酸（kainic acid，KA）的小鼠模型发展为TLE。Caspase-1 在丘脑下区域促成TLE 的机制主要通过其介导的炎症小体途径激活IL-1β 实现。

进一步电生理研究发现，抑制Caspase-1 能够通过调节突触前的兴奋与抑制信号平衡，降低丘脑下锥体神经元兴奋性。值得注意的是注射Caspase-1 的小分子抑制剂（如CZL80）在TLE 动物模型中能有效减少癫痫发作频率，并降低来源于TLE 脑组织切片中的神经元兴奋性。同时，神经炎症可通过增强神经元兴奋性，诱发和促进癫痫复发。小胶质细胞和星形胶质细胞在神经炎症及癫痫易感性方面发挥重要作用。神经胶质细胞释放的炎症介质可能会进一步增强神经元兴奋性，进而导致DRE 和癫痫反复发生。而抑制Caspase-1 是治疗TLE的潜在治疗策略之一。

在相同TLE 模型中发现，G 蛋白偶联受体120（G protein coupled receptor 120，GPR120）在海马和皮质中的表达水平上调，并在KA 注射后第7 天达到峰值。证明GPR120 过表达可显著减轻癫痫活性，减少癫痫持续状态后神经元死亡，同时下调IL-1β、IL-6、IL-18 以及NLRP3 炎症小体表达。

相反，敲低GPR120 则表现出相反效应，这表明GPR120 可能通过调节癫痫发作活性和影响神经元存活，在KA诱导的TLE 模型中发挥保护作用。此外，GPR120 通过NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路，调控癫痫相关神经炎症反应。正因为炎症介质释放和神经元异常放电相互作用，形成癫痫的病理过程。因此，NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路的激活被认为是导致癫痫发作的重要机制之一。

4. VNS 对NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路的调控作用

神经炎症通路通常在癫痫患者的致癫痫脑区被激活，其激活后会引发NLRP3 炎症小体组装进而导致IL-1β 释放，并且通过促炎症反应导致神经变性。在癫痫持续状态期间，能够引起海马区域慢性过度兴奋，并进一步诱发节段性神经变性。这一过程表明，NLRP3炎症小体激活，在癫痫及其相关神经病理状态中的作用至关重要，可能是癫痫发作和神经损伤之间相互联系的一个重要机制。脑组织慢性炎症与TLE发生、发展密切相关。癫痫反复发作会引起或加重海马组织内胶质细胞增生和神经元死亡。

研究表明：NLRP3 炎症小体成分以及内质网应激（endoplasmic reticulumstress，ERS）相关标志物在TLE 患者颞叶新皮质中显著上调，并主要定位于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。此外，研究还发现：NLRP3 蛋白水平与TLE 患者颞叶新皮质中ERS 相关标志物的表达呈正相关。这些结果提示：NLRP3 炎症小体和ERS 可能在TLE发病机制中发挥重要作用，且两者之间可能存在相互作用。

同时，在VNS 通过调节核转录因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）/NLRP3 信号通路减轻早期创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的研究中发现，VNS 显著改善组织损伤、神经功能缺损和脑水肿。VNS 还显著减轻TBI 后大鼠伤周皮质氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。同时，VNS 显著抑制NLRP3 炎症小体激活，表明VNS 可能通过调节NLRP3 信号通路，抑制氧化应激、炎症和细胞凋亡，从而减轻TBI 后脑损伤以及损伤后癫痫发作。

4.1 VNS 可抑制炎症小体NLRP3 的激活

VNS 能够通过增强迷走神经活动，有效抑制交感神经系统的过度激活，从而恢复自主神经系统功能的平衡。该治疗方法目前已广泛应用于心脏疾病治疗。研究表明：过度交感神经活动与心脏炎症、心肌损伤及NLRP3 炎症小体的激活密切相关。近年研究发现：VNS 能够通过抑制NLRP3 炎症小体激活，进而改善心脏炎症浸润，促进心室重塑并改善心脏功能。因此，VNS 被认为是改善心脏疾病相关炎症反应和功能障碍的有效治疗方法。

研究表明：VNS 减轻大鼠脑缺血和再灌注损伤，且VNS 能够抑制脑缺血/再灌注损伤后NLRP3 炎症小体激活，从而有效减少细胞焦亡。同时发现，NLRP3炎症小体激活会引发神经炎症，最终导致神经元死亡，而抑制NLRP3 炎症小体激活，可减轻神经炎症，进而保护大脑神经元存活。这表明VNS 在治疗缺血性卒中方面不仅展现其安全性和有效性，并提供一种通过调控小胶质细胞NLRP3 炎症小体的新途径治疗缺血性卒中，这可能为治疗其他炎症相关疾病开辟新思路。

4.2 VNS 可减少Caspase-1 活性

研究证实：抑制IL-1β 转化酶（ICE）/Caspase-1是管理DRE的潜在靶点，并开展相关研究探讨治疗效果。通过抑制Caspase-1，可影响突触前输入的兴奋/抑制平衡，从而降低丘脑下锥体神经元兴奋性。值得注意的是Caspase-1 抑制剂能有效减轻TLE 模型中的癫痫发作，并降低耐药性TLE 患者脑切片中神经元兴奋性。

VNS 能通过激活α3 烟碱型乙酰胆碱受体（alpha-3 subunit of nicotinicacetylcholine receptor，α3 nAchR）、增加信号转导与转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）的表达以及降低Caspase-1 水平，其通过抑制细胞焦亡和M2 型巨噬细胞向M1 型巨噬细胞转化，进而抑制炎症反应。可见，VNS 不仅能抑制细胞焦亡，还能减少脑缺血/再灌注损伤后NLRP3 炎症小体表达，并显著下调NLRP3、Caspase-1和ASC水平。此外，VNS 还减少Caspase-1 阳性荧光信号和神经元数量。

4.3 VNS 可下调IL-1β 等炎症标志物水平

研究发现可通过改变促炎和抗炎细胞因子的释放来改变炎症张力，包括一些关键炎症标志物，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、HMGB1、IL-11 和IL-13 在内的炎症标志物会改变外周炎症张力，从而刺激NFκβ，通过脑干向中枢神经系统发出的炎症信号增加，这导致炎症信号输出。VNS 可用于改变该自主控制电路的输入/输出，这些证据表明：迷走神经是免疫反应的重要组成部分，而改变迷走神经张力是调节免疫反应的一种方法。

蛋白质组学分析也显示：IL-1β 是儿童RE 的潜在生物标志物，难治性TLE 患者外周血IL-1β 水平可能反映惊厥严重程度。研究发现：IL-1β 及其内源性受体拮抗剂（IL-1Ra）在啮齿动物海马中会因癫痫发作而迅速上调。而外源性IL-1β 通过IL-1R I型受体介导，可延长癫痫发作时间。因此，炎症过程的激活在癫痫发病机制中发挥重要作用。VNS 是治疗RE的有效辅助疗法，可能通过调节炎症过程发挥抗癫痫作用。

为探讨慢性VNS 的抗癫痫效应是否与细胞因子表达相关，研究者检测局灶性脑组织及外周血中9 种细胞因子表达水平，结果显示：在癫痫模型中，海马区促炎性细胞因子IL-6、IL-1β 和CxCL-1 水平显著升高，而VNS 治疗后，这些细胞因子表达在海马区显著下降。此外，癫痫大鼠的抗炎细胞因子IL-1β 表达水平降低，而VNS 处理后其水平升高。然而，这些细胞因子表达在下丘脑或外周血中未发生显著变化。这些结果表明：VNS 抗癫痫作用可能与其对癫痫灶内炎症过程的抑制作用密切相关。

也有研究发现慢性迷走神经刺激（chronic vagus nerve stimulation，cVNS）可显著下调持续应激动物胃和海马组织中Caspase-3 表达，并减少5-羟色胺1A（5-HT1A）受体的活性形式。此外，cVNS 还能够有效降低TNF-α、IL-1β 和IL-6 等促炎细胞因子水平。研究还发现，持续应激导致的疼痛敏感性增加和抑郁样行为在接受cVNS 处理后得到显著改善，这表明cVNS 在缓解慢性应激引起的神经炎症和相关精神障碍方面具有积极作用。

5. 总结与展望

癫痫是一种以反复发作为特征的神经系统疾病，通常与既往神经系统损伤有关。炎症细胞和分子在受损神经组织中激活及其调控失衡，被认为是癫痫发展的关键因素。同时，癫痫是中枢神经系统中最常见且复杂的疾病之一，不仅是导致神经残疾调整生命年（neurodisability adjusted life years，DALY）损失的重要因素，还与进行性认知功能障碍密切相关。药物治疗是目前最主要治疗手段，但现有ASM在部分患者中存在耐药性问题，仅能缓解症状，无法根治癫痫。因此，开发更有效新型药物迫在眉睫。越来越多研究表明：神经炎症在癫痫发生和发展中发挥重要作用。

在癫痫患者和TLE 动物模型的脑组织中，NLRP3 炎症小体高表达已被广泛观察到。炎症小体是神经炎症的关键驱动因素，其主要通过激活IL-1β 和IL-18 诱导炎症反应。大量临床前研究证实：调控NLRP3 炎症小体通路可有效预防癫痫发生，减轻癫痫严重程度，并提供神经保护作用。因此，NLRP3 炎症小体调控被认为是癫痫治疗的潜在靶点。

RE患者行癫痫手术的主要目标是实现癫痫发作完全控制或减少严重癫痫发作频率，从而提升患者生活质量。然而，对于那些不适合手术或无法承受开颅手术的癫痫患者，VNS 成为一种优先的治疗选择。既往研究已证实VNS 可通过调节NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路来抑制NLRP3 炎症小体激活，从而有效减少细胞焦亡，减轻神经炎症，保护大脑神经元存活。

尽管VNS 在癫痫治疗中的作用已得到初步确认，且其调节炎症通路的机制也有初步解释，但相关研究仍处于起步阶段，而动物实验开展也面临诸多困难，如VNS 治疗RE动物模型，如何建立可量化的疗效评价标准以及如何优化VNS 治疗的具体刺激参数。同时，还尚未有研究对NLRP3 炎症通路相关基因进行完整敲除-验证假说，以揭示VNS 与癫痫的相关性。而在临床层面，需通过多中心研究结合生物标志物建立疗效预测体系，只有建立可预测疗效的评价体系，才能为个体化治疗提供更可靠的依据。

相信通过这些努力，未来有望全面阐明VNS 改善RE 的分子与系统机制，同时也将推动其向临床精准转化，帮助更多癫痫患者减轻发作负担、改善生活质量，为他们带来切实可及的希望。综上所述：VNS 可能通过调节NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎症通路来改善RE。这一作用机制为阐释VNS抗癫痫效应提供新的理论依据，也为开发基于炎症调控的治疗策略开辟方向。

随着分子生物学与神经调控技术不断发展，VNS 在调节炎症小体活化及其下游信号通路方面的具体机制未来有望被进一步揭示。深入阐明这一过程，不仅将推动我们对癫痫发病机制的理解，也可能为RE临床干预提供新的思路与潜在靶点。

来源：张谋,余化霖,向守卫,等.迷走神经刺激调控炎症通路改善难治性癫痫的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(12):729-734.