从正常胃黏膜进展至晚期胃癌，通常需历经浅表性胃炎、
图1 胃癌的防治策略与手段
多项研究显示，二甲双胍对胃癌具有潜在化学预防作用：
•韩国一项纳入347895例参与者的全国性队列研究（中位随访时间12.7年）显示，二甲双胍降低了韩国（男性和女性）糖尿病患者的胃癌发病率。
•香港的一项队列研究纳入7266例根除Hp后的糖尿病患者（中位随访时间7.1年），研究结果显示，二甲双胍可以降低糖尿病患者的胃癌风险（校正HR=0.49；95%CI：0.24-0.98），且随着二甲双胍使用时间和累积剂量的增加，胃癌风险越来越低。
•纳入11项队列研究的荟萃分析结果显示，二甲双胍与胃癌发病率降低有关（HR=0.79；95% CI：0.62-1.00）。
•探究二甲双胍对胃癌潜在化学预防作用的5项荟萃分析结果显示，二甲双胍与糖尿病患者的胃癌风险降低有关（亚洲/中国效应更好）。
•6项具有恒定时间偏倚研究显示，二甲双胍降低胃癌风险33%；8项无恒定时间偏倚研究显示，二甲双胍与胃癌风险无关；单变量荟萃分析回归模型显示，恒定时间偏倚与二甲双胍降低胃癌风险效应相关（RR=0.71；95%CI：0.58-0.86；P=0.002）。
➤潜在机制
二甲双胍具有潜在的胃癌预防作用，与其降糖效应无关（图2）。
图2 二甲双胍发挥作用的潜在机制
➤间接机制
二甲双胍可通过调控肠道微生态和微环境间接抑制胃癌发生（图3）。
图3 二甲双胍发挥作用的间接机制
动物实验显示，与脱氧
图4 动物实验流程
为进一步评估二甲双胍逆转胃黏膜肠化生的有效性与安全性，时永全教授团队开展了一项开放标签、前瞻性随机对照临床试验。
➤研究设计
研究纳入年龄18-75岁、近3个月内经上消化道内镜和胃黏膜病理组织活检诊断为肠化生且OLGIM Ⅱ-Ⅳ期、经13C
有效性评价指标包括：①主要指标：肠化生的逆转率；②次要指标：肠化生的进展率；萎缩的逆转率和进展率。安全性评价指标包括：药物不良反应、生命体征、实验室检查等。
图5 研究方案和评价指标
➤研究结果
•基线特征：研究共纳入140例患者，其中60.7%（85/140）为男性，平均年龄为55.9±8.3岁。129例患者完成了6个月的随访。
表1 基线期两组患者的基本情况
表2 基线期两组患者内镜及病理诊断情况
•主要指标：二甲双胍能够有效逆转胃黏膜肠化生。
表3 两组患者治疗后OLGIM分期变化情况
•亚组分析：在年龄≥45岁、既往曾感染过Hp以及OLGIM Ⅲ/Ⅳ期患者中，二甲双胍均有提高肠化生逆转率的趋势。
图6 亚组分析结果
•次要指标：二甲双胍能够降低胃黏膜萎缩进展的风险。
•安全性评价指标：二甲双胍组不良反应发生率低且程度较轻。
SPEM是发生于胃体部的胃黏膜化生型病变，其转归具有双向性：若致病损伤因素得以消除，病变可逆转恢复至正常黏膜状态；若慢性损伤持续存在（如合并Hp感染），则可能进一步进展为肠化生，最终导致胃癌。
图7 SPEM发展趋势
回顾性研究（胃癌患者术前胃组织活检；n=19）显示，早期胃癌中SPEM检出率显著高于肠化生；表面发育不良和侵袭性恶性肿瘤细胞中有SPEM免疫染色。
➤预防作用
在他莫昔芬诱导小鼠SPEM模型中，与对照组相比，二甲双胍预处理组：
•胃黏膜腺体高度明显增高；
•壁细胞标记物ATP4α的表达水平显著升高；
•SPEM标记物TFF2、AQP5的表达水平下降。
➤缓解作用
•对比溶剂对照组（SPEM自然恢复组），二甲双胍给药组的平均腺体高度更高；
•与溶剂对照组相比，二甲双胍给药组的ATP4α表达水平明显上调，TFF2表达水平下调更为显著。
•二甲双胍对于胃癌具有潜在的化学预防作用。
•二甲双胍能够安全有效地逆转胃黏膜肠化生。
•二甲双胍能够改善他莫昔芬诱导的SPEM。
时永全 教授
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