“隐”患如何应对？——肾病综合征伴多基础疾病患者播散性隐球菌病临床诊疗实战分享_

“隐”患如何应对？——肾病综合征伴多基础疾病患者播散性隐球菌病临床诊疗实战分享

2026-01-24

发表评论

隐球菌病是一种全球分布的侵袭性真菌病（IFD），常见致病隐球菌包括新生隐球菌和格特隐球菌¹。隐球菌可侵袭肺部，引起孤立性肺隐球菌病，也可向血流、中枢神经等多个系统播散，引起播散性隐球菌病，隐球菌性脑膜炎尤为常见²。隐球菌是人类免疫缺陷病毒（HIV）最具特征性的机会性感染病原体之一，然而，近年来慢性免疫抑制状态甚至表观免疫正常患者的发病率呈现上升趋势²。2022年，新生隐球菌已被世界卫生组织真菌优先病原体清单（WHO FPPL）列为“严重优先级病原体”³，亟需引起临床重视。本文报道一例肾病综合征伴乙肝、高血压等多种基础疾病的患者于激素及免疫抑制剂治疗期间发生播散性隐球菌病的临床资料，分析诊疗过程，归纳诊疗要点，期望为临床提供参考。

临床资料

基本资料

男性，58岁，浙江人，反复双下肢水肿8月余，加重半月

现病史

8月余前出现双下肢水肿，无恶心呕吐，无咳嗽咳痰，无胸痛胸闷，当时未予重视。4月前当地医院行肾活检，病理提示：肾小球足细胞病，急性肾小管间质损伤。电镜：肾小球足细胞足突弥漫融合，未见确切电子致密物沉积。诊断考虑“肾病综合征”。予泼尼松45mg qd抗炎，呋塞米、阿米洛利利尿，富马酸丙酚替诺福韦抗病毒，利伐沙班抗凝，氨氯地平降压。偶有咳嗽。2025-02-24至03-12莫西沙星口服。2025-03-11行首次奥妥珠单抗1g治疗后，改予泼尼松30mg qd治疗，水肿加重。半月前至当地医院住院治疗，予泼尼松片30mg qd，非布司他降尿酸，阿托伐他汀、依折麦布降脂，氨氯地平、卡维地洛降压，TAF抗病毒，先后予呋塞米、螺内酯、托拉塞米利尿，低分子肝素抗凝。2025-03-27出现低热伴咳嗽，体温37.8℃，查甲乙流新冠（-），痰培养琼氏不动杆菌，尿真菌培养提示隐球菌，血培养提示隐球菌，予甲泼尼龙30mg qd，2025-03-25至04-02予哌拉西林/他唑巴坦4.5g q12h，2025-03-28至04-02氟康唑（静脉）200mg q12h治疗后发热好转，出现饮水呛咳、左下肢肌力减退、抽搐。2025-04-01完善腰穿提示脑脊液隐球菌抗原阳性，常规生化无殊。患者1天前再次出现发热，伴咳嗽、活动时气促症状，至我院急诊就诊，拟“播散性隐球菌病、肾病综合征”收住入院。

既往史

确诊肾病综合征4月，服用易肾丸、利伐沙班片、复方盐酸阿米洛利片、非布司他片、醋酸泼尼松片30mg qd；高血压4月；慢性乙型病毒性肝炎二十余年；口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片、富马酸丙酚替诺福韦片、依折麦布片、卡维地洛片、苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀片、泮托拉唑钠肠溶片治疗。

个人史

已婚，育有一子

家族史

父亲因“胃炎”去世，母亲体健，兄弟姐妹体健，无家族病史

入院检查

【体格检查】

体温：39℃；脉搏：99次/分；呼吸：21次/分；血压：144/94mmHg；疼痛评分：0分。神志清，精神软，浅表淋巴结未及肿大，皮肤及巩膜无黄染。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，无反跳痛。双下肢重度无水肿。四肢肌力及肌张力正常，无活动受限。双侧巴氏征未引出。

【辅助检查】

2025-04-03常规乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒螺旋体（TP）检查：HBsAg 24.15IU/mL；血气分析＋全血乳酸测定：全血乳酸2.2mmol/L，血液酸碱度7.48，二氧化碳分压31.7mmHg，氧饱和度98.2%；血常规+超敏C反应蛋白（hs-CRP）：白细胞8.42×10⁹/L，血红蛋白88g/L，血小板139×10⁹/L，hs-CRP 16.45mg/L；血白蛋白17.4g/L，肌酐88μmol/L；钾钠氯钙镁磷测定：钠136mmol/L，总钙1.87mmol/L，镁0.72mmol/L，无机磷0.57mmol/L；血浆D-二聚体测定：1420ug/L FEU；肺部CT平扫：两肺多发渗出，部分间质稍增厚；两侧胸腔积液伴两肺下叶部分萎陷，请结合临床复查。附见：右侧甲状腺结节。

入院诊断

播散性隐球菌病；隐球菌性脑膜炎；肺部感染；肾病综合征；高血压；慢性乙型病毒性肝炎

治疗过程

2025-04-03起予两性霉素B脂质体（L-AmB）（静脉）200mg qd维持、氟康唑（静脉）600mg qd抗隐球菌感染诱导治疗，头孢曲松2g qd抗感染治疗，利伐沙班抗凝，丙酚替诺福韦抗病毒治疗，地塞米松5mg qd抗炎，辅以护肝、补钾、补充白蛋白、降压、降尿酸、调脂、利尿、护肾、通便等对症支持治疗。

2025-04-04尿常规：隐血（++），蛋白质（+++），红细胞20.1个/μL；肝肾脂糖电解质测定+心肌酶谱常规检查+CRP：白蛋白19.3g/L，腺苷酸脱氨酶31U/L，谷氨酰转肽酶135U/L，甘油三酯2.41mmol/L，极低密度脂蛋白-C 1.44mmol/L，乳酸脱氢酶459U/L，羟丁酸脱氢酶 387U/L，hs-CRP 65.46mg/L；免疫球蛋白：IgA 69.8mg/dL，IgG 156.0mg/dL；三碘甲状原氨酸（T3）0.46nmol/L，四碘甲状腺原氨酸（T4）45.47nmol/L；红细胞沉降率（ESR)：76mm/h。2025-04-05粪便常规+ 隐血试验：粪便隐血（+）；IgG4：0.038g/L。2025-04-07新型隐球菌荚膜抗原测定(血)：（±）； CD3+ 89.75%， CD3+,CD8+ 57.43%，CD19+ 0.03%，CD4+/CD8+比值 0.45，CD45+ 610个/μL，CD3+ 547个/μL，CD3+,CD4+ 159个/μL，CD16+,CD56+ 55个/μL，CD19+ 0个/μL；常规心电图：窦性心律，T波改变；超声：左室舒张功能减退，主瓣、二尖瓣、三尖瓣轻度返流，双下肢动脉血流通畅，双下肢深静脉血流通畅。2025-04-08尿量3.1L/d，尿蛋白2.080g/L，24小时尿蛋白6.45g/d；行腰椎穿刺术，过程顺利，颅压100mmH₂O；脑脊液检查：无色，清晰，潘氏试验（-），红细胞25个/μL，有核细胞2个/μL；脑脊液氯119mmol/L，脑脊液葡萄糖5.3mmol/L；新型隐球菌涂片：未查见。2025-04-09新型隐球菌荚膜抗原测定（脑脊液）：（±）；IL-4 3.72pg/mL；IL-6 32.34pg/mL；IL-10 14.66pg/mL；IFN-γ 7.75pg/mL；白蛋白（脑脊液）21.50mg/dL，免疫球蛋白G（脑脊液）1.55mg/dL；真菌（1,3）-β-D-葡聚糖：782.22pg/mL。2025-04-10结核菌涂片检查（脑脊液）：未见。2025-04-14白蛋白31.6g/L，谷丙转氨酶92U/L，肌酐98μmol/L，极低密度脂蛋白-C 1.36mmol/L，空腹血糖6.99mmol/L。2025-04-16肺部CT平扫：两肺多发炎症及水肿，两侧胸腔少量积液，较前好转。附见：上腔静脉置管，右侧甲状腺结节，腹部异常请结合腹部检查，左侧第9肋、双侧第11肋骨皮质扭曲。2025-04-17白蛋白31.9g/L，白球蛋白比例2.8，谷丙转氨酶97U/L，腺苷酸脱氨酶24U/L，谷氨酰转肽酶440U/L，胱抑素C 1.84mg/L，甘油三酯2.02mmol/L，极低密度脂蛋白-C 1.55mmol/L，空腹血糖7.17mmol/L，钠134mmol/L；凝血功能：国际标准化比值1.17，纤维蛋白原1.57g/L，凝血酶原时间14.7秒，D-二聚体1550ug/L FEU；血常规：白细胞计数4.04×10⁹/L，血红蛋白78g/L，血小板计数98×10⁹/L。

图1 脑脊液检查结果（04-08）

图2 脑脊液生化检查结果（04-08）

图3 新型隐球菌荚膜抗原测定（脑脊液）检查结果

（04-08）

转归情况

一般情况稳定，嘱出院后立即至当地医院继续治疗，维持L-AmB（静脉）200mg qd、氟康唑（静脉）600mg qd抗隐球菌感染诱导治疗，头孢曲松2g qd抗细菌感染治疗，以及肾病综合征等相关对症治疗，定期复查。当地住院期间感染新冠肺炎（重症），病情进展，继发感染，血培养：革兰阳性菌（+）；2025-04-27痰涂片：见有酵母样孢子和假菌丝，涂片见有隔真菌丝，45°角分支。调整抗真菌药物治疗方案为伏立康唑（口服）200mg q12h、L-AmB（静脉）200mg qd、磺胺甲噁唑（SMZ）（口服）800mg/160mg q12h。肺部感染控制后，2025-08起调整抗真菌用药方案为氟康唑（口服）600mg qd巩固治疗。2025-11-01至我院复查，部分检查结果如下：新型隐球菌荚膜抗原测定（血）：（+）；曲霉菌半乳甘露聚糖试验（血）、真菌D-葡聚糖检测、新型隐球菌涂片检查、脑脊液检查、新型隐球菌荚膜抗原测定（脑脊液）均未见异常。入院后予丙酚替诺福韦（口服）25mg qd抗病毒治疗、泼尼松片（口服）5mg qd抗炎治疗、氟康唑（口服）400mg qd维持治疗、熊去氧胆酸利胆、氢氯噻嗪片及氨氯地平片降压、呋塞米及螺内酯利尿。排除相关禁忌后于2025-11-02行腰椎穿刺，脑脊液压力115mmH₂O，脑脊液相关检查未见明显异常，予带药出院，嘱门诊随诊。

图4 住院治疗期间体温及脉搏变化情况

（04-03至04-09）

图5 胸部CT影像变化

（左：04-03；中：04-15；右：11-01）

资料分析

本资料报道一例肾病综合征伴乙肝、高血压等多种基础疾病患者于外院接受激素及免疫抑制剂治疗期间出现低热、咳嗽，经尿培养、血培养以及脑脊液真菌抗原检查确诊播散性隐球菌病，痰培养琼氏不动杆菌。于外院接受氟康唑单药治疗，发热一过性缓解后迅速复发，并伴咳嗽、活动时气促症状。收住后第一时间予L-AmB（静脉）联合氟康唑（静脉）进行抗隐球菌感染诱导治疗，同时结合现病史进行抗感染、抗病毒治疗及肾病综合征相关对症治疗。在肾病综合征、乙肝、高血压等基础疾病的多重压力下，患者对L-AmB治疗耐受良好，多种药物联合治疗期间未发生显著不良反应。治疗后复查血及脑脊液隐球菌抗原呈弱阳性，肺部病灶较前好转。嘱出院后至当地医院维持L-AmB联合氟康唑抗隐球菌感染诱导治疗以及后续相应治疗，定期复查，至今一般情况稳定，疗效较为理想。

隐球菌病的治疗要点梳理

隐球菌病最初可影响患者肺部，亦可感染多个器官/系统，导致播散性隐球菌病，脑部及肺部是隐球菌感染的常见部位²。研究表明，隐球菌性脑膜炎在未经治疗的情况下，病死率高达100%，即使接受规范抗真菌治疗，其死亡率仍高达60%，在全球IFD病死率中排名第二^2,5。在免疫正常和免疫受损人群中，隐球菌病均具有较高的发病率和死亡率⁶。然而，由于其临床表现缺乏特异性，常易出现误诊和漏诊⁴，严重影响患者生存。因此，对于存在IFD发生风险的患者，应及早应用广谱抗真菌药物进行经验性治疗或诊断驱动性治疗，推荐药物包括卡泊芬净、L-AmB等^7,8。明确隐球菌感染后，则应依据指南，针对隐球菌进行目标治疗。

抗隐球菌治疗包括诱导期、巩固期和维持期三个阶段⁹。根据2024年发布的《全球隐球菌病诊断和管理指南：ECMM-ISHAM-ASM合作倡议》¹⁰，对于非HIV非实体器官移植患者的抗隐球菌治疗，L-AmB因其安全性优势成为诱导治疗首选方案之一²。高收入国家推荐优先选择L-AmB+氟胞嘧啶方案，并根据脑脊液培养结果调整疗程，巩固治疗持续8周（低收入国家首选氟康唑），维持治疗持续12个月或直到免疫恢复（氟康唑，需监测药物相互作用）^2,10。

值得注意，长期使用氟康唑和推荐剂量的调整可能产生选择压力，进而导致临床分离隐球菌株的耐药率升高⁶。对于氟康唑耐药或存在耐药风险者，建议延长两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）或L-AmB+氟胞嘧啶诱导治疗时程；巩固或维持治疗阶段，可继续使用AmB-D或L-AmB单药治疗²。

总结

隐球菌病由于治疗周期长、易累及中枢神经系统导致高病死率的特点而被全球高度关注⁴。然而，由于其临床表现缺乏特异性，早期诊断难度大，常易出现误诊和漏诊，从而导致病情延误，对患者生存构成巨大威胁。根据我国指南，存在IFD发生风险的患者应依据对应标准，及时启用广谱强效的抗真菌药物开展经验性治疗或诊断驱动性治疗，如L-AmB等。确诊隐球菌病后，应根据指南推荐，首选L-AmB+氟胞嘧啶/氟康唑进行诱导治疗，根据脑脊液培养结果调整疗程，后续规范进行巩固治疗及维持治疗。本资料于肾病综合征进行激素及免疫抑制剂治疗期间发生隐球菌病，得益于转院后第一时间接受L-AmB+氟康唑联合抗真菌感染治疗，感染症状短期内得到有效缓解。同时进行恰当对症治疗，L-AmB与多药联合使用期间安全性良好，疗效较为理想。

专家简历

徐小微 主任医师

主任医师，博士生导师，博士后合作导师
浙江大学医学院附属第一医院感染科副主任
中华医学会感染病学分会肝衰竭和人工肝学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会血液净化治疗与工程技术分会委员
中国中西医结合学会肝病病分会委员
浙江省预防医学感染病控制和预防学会副主任委员
浙江省中西医结合肝病分会副主任委员
浙江省医学会肝病分会常委
VIEW Medicine 副主编；Biomedical Science Bulletin编委；IMD编委
第五届人民名医·优秀风范
第十三届中国医师奖
入选2023年度全球2%顶尖科学家榜单
主持国家和省部级课题10余项，以通讯或第一作者在 BMJ、Lancet Infectious Diseases 、Adv Sci等高影响因子杂志发表SCI论文60余篇，单篇论文影响因子105.7
获教育部科技成果奖，中国高校科学技术二等奖，浙江省科学技术一等奖、二等奖、三等奖