作者：李舒怡，李艳萍，中南大学湘雅医院生殖医学中心 湖南省女性生殖健康临床研究中心

黄体功能的完整性是早期妊娠成功建立的保障。生理状态下，排卵后形成的黄体通过精确调控孕酮分泌，为胚胎着床创造适宜的微环境，这一功能可持续至妊娠7周胎盘功能完全建立。然而，辅助生殖技术（ART）中的控制性卵巢刺激打破了这一生理平衡，导致黄体功能受损。

深入研究表明，控制性卵巢刺激（COS）通过多维度机制干扰黄体功能：其一，多卵泡发育伴随的内分泌环境改变；其二，药物干预导致的下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱；其三，取卵操作引发的组织结构损伤。这些因素共同导致黄体期缩短、孕酮分泌不足等改变，直接影响子宫内膜容受性和胚胎着床过程，成为限制ART成功率的重要因素。鉴于黄体功能不全在COS周期中的普遍性，2020年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南明确将黄体支持纳入标准治疗流程［1］。然而，随着刺激方案及扳机方式的多样化和个体化，如何优化黄体支持策略仍面临诸多挑战。本文旨在系统分析COS影响黄体功能的关键机制，基于最新循证医学证据评估各类支持方案的优劣，并探讨个体化治疗的实现路径，有望推动ART黄体支持从经验性用药向精准医疗转变，最终提高临床妊娠率。

1  COS导致黄体功能不全的机制

黄体功能不全在COS周期中具有普遍性，其机制主要包括以下3个方面。

1.1  多卵泡发育伴随的内分泌环境改变  多卵泡发育会导致血清雌二醇水平显著升高，通过负反馈机制直接抑制垂体黄体生成素（LH）分泌。有研究发现取卵时雌二醇浓度与黄体期时长呈负相关，使用芳香化酶抑制剂干预后，虽然能够使血清雌二醇水平下降，黄体期孕酮水平显著升高和黄体期持续时间延长，但这些激素水平的改变并未改变临床妊娠率［2］。这一现象提示，COS周期中的黄体功能不全可能涉及更复杂的机制，而不仅仅是雌激素依赖的LH抑制。未来研究应进一步探索多因素调控策略，例如优化LH活性支持，以期在纠正内分泌紊乱的同时，真正提升ART的临床结局。

1.2  药物干预导致的下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱  若使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）预防LH峰，垂体GnRH受体需长达2周才能恢复活性，导致内源性LH持续受抑。GnRH-a扳机会导致内源性LH分泌时间显著缩短，造成黄体期明显缩短和孕酮曲线下面积显著降低。此外，黄体在缺乏LH样活性支持时仅能维持短暂功能，必须依赖外源性人绒毛膜促性腺激素（hCG）干预才能恢复功能。

1.3  取卵手术的影响  研究表明，在单卵泡发育周期中，卵泡冲洗操作对黄体功能的影响较小；然而在多卵泡发育的体外受精（IVF）周期中，特别是采用GnRH-a扳机时，取卵手术会导致颗粒细胞的体外存活率明显下降，其性激素分泌能力也显著降低。这种差异提示，颗粒细胞的损失程度与卵巢刺激强度呈正相关。而且在GnRH-a扳机周期中，颗粒细胞的功能损伤尤为显著，这直接加剧了黄体功能不全的发生风险。

2  黄体功能不全（LPD）的影响

LPD的诊断标准主要包括两个方面：黄体期缩短（＜10 d）或黄体中期孕酮水平低于15.9~31.8 nmol/L。在健康排卵女性中，单次孕酮水平＜31.8 nmol/L的发生率为8.4%，但仅2%表现为反复性LPD；而不孕女性中反复LPD的发生率显著升高至约6%［3］。

2.1  对胚胎着床的影响  现有证据明确提示黄体功能不全与妊娠结局存在显著相关性，特别是当黄体中期孕酮水平低于25.4~47.7 nmol/L这一阈值时，活产率明显下降［4］。在接受促性腺激素促排卵治疗的患者中，活产女性的平均黄体中期孕酮水平显著高于未妊娠组［5］。这一发现为临床实践中监测孕酮水平、及时干预黄体功能不全提供了重要依据。然而值得注意的是，孕酮水平的临界值在不同研究中存在差异，这可能与检测方法、用药方案及患者群体特征等因素有关。未来需要更多大样本、标准化研究来进一步明确孕酮水平的临床界值，并探索动态监测孕酮变化对妊娠结局的预测价值。

2.2  对早期妊娠维持的影响  复发性流产患者的黄体中期血清孕酮水平较正常女性低50%，而其子宫内膜局部孕酮浓度甚至仅为正常水平的约0.5%［6］。这种差异可能源于孕酮不足影响胚胎发育、着床及子宫内膜同步化等多个环节。然而尽管存在这种关联，现有研究发现补充孕酮［7］、雌激素或宫腔灌注hCG等干预措施均未能显著改善患者妊娠结局。这一现象提示我们：首先，黄体功能不全可能只是更深层病理生理机制的表现形式之一；其次，现有干预措施可能存在给药时机、剂量或给药途径等方面的优化空间；最后，子宫内膜对孕酮的敏感性、孕酮受体表达等局部因素可能比循环孕酮水平更为关键。

3  黄体支持策略

3.1  黄体酮  目前ART周期中黄体酮分为天然孕激素与合成孕激素，其中天然孕激素中包括阴道黄体酮凝胶，微粒化黄体酮胶囊，肌注黄体酮；合成孕激素有口服的地屈孕酮片。根据黄体支持不同给药方式分为：肌肉注射、阴道给药、皮下注射和口服给药。

3.1.1  肌注黄体酮  标准剂量为50 mg/d。注射2 h后即可达到有效血浆浓度，8 h达峰，并能维持稳定的血清孕酮水平，然而，其应用存在明显局限：注射痛、硬结、感染风险、罕见肺部并发症及更低满意度。虽然肌注黄体酮具有起效快、血药浓度稳定的优势，但其临床应用正逐渐被其他给药方式取代。这种转变反映了现代生殖医学对患者体验和生活质量的重视。

3.1.2  阴道给药方案  阴道用孕酮因其独特的药代动力学特点而广泛应用。用药后有明显的子宫首过效应，用药6 h后子宫内膜孕酮浓度显著高于血清浓度。黄体酮阴道制剂（包括90 mg凝胶和200 mg胶囊）因疗效确切且副反应较少，是主流的黄体支持方案［8］。与肌注黄体酮相比，显著提高了患者的耐受性和用药便利性。研究发现黄体酮阴道制剂支持可能已足够，无需常规添加肌注黄体酮［9］。然而，临床实践中仍需注意不同阴道制剂的生物利用度差异；阴道局部刺激等不良反应的监测。随着给药装置的改进和新型制剂的出现，阴道给药有望进一步优化，为患者提供更舒适、更有效的治疗选择。

3.1.3  口服给药方案  口服黄体酮存在首过效应明显、生物利用度个体差异大等缺点，且大剂量使用时易引起嗜睡、头晕等不良反应。相比之下，地屈孕酮作为合成孕激素，对孕激素核受体具有更高的特异性和选择性，其临床应用日益广泛。根据现有研究数据，不同学者对地屈孕酮的疗效评价存在差异。现有研究对其疗效评价仍存在分歧，这可能与研究设计、人群选择及评价标准差异有关。ESHRE已将地屈孕酮纳入指南，但仍需更多高质量研究来明确其在不同人群中的确切疗效和最佳用药方案，为临床决策提供更可靠的依据［1］。

3.1.4  皮下注射黄体酮  研究发现，水剂黄体酮可以皮下注射，减少了肌肉注射带来的疼痛和不便，提高了患者的依从性，对于预后良好的女性，其疗效不劣于阴道制剂，可能成为阴道和肌注途径的替代选择。这一给药途径特别适合对阴道给药不耐受或肌注恐惧的患者。然而，目前相关研究数据仍有限，其长期安全性和在不同人群中的适用性仍需进一步验证。

3.1.5  肛剂黄体酮  研究发现，加用直肠孕酮栓剂可有效提升使用阴道黄体酮栓剂后低血清孕酮水平患者的持续妊娠率［10］。孕酮从直肠吸收良好，直肠给药后的平均P4水平高于阴道给药。直肠给药患者耐受良好，肛周刺激少且无阴道分泌物， 与阴道给药相比，着床率和临床妊娠率无明显差异，然而，直肠给药增加了便秘、胀气、里急后重和直肠瘙痒等风险［11］。

3.1.6  联合给药方案  不同黄体支持方案各具特点但尚无明确优劣之分。阴道给药与肌内注射在临床效果方面基本相当，口服地屈孕酮的治疗效果至少不亚于阴道黄体酮制剂，这些循证医学证据为临床医师根据患者具体情况制定个体化黄体支持方案提供了坚实的理论基础［12］。临床实践中，联合给药方案的应用日益增多。最新研究证实，阴道给药联合地屈孕酮的方案临床妊娠率显著高于单用阴道给药［13］。虽然现有证据显示联合方案可能带来获益，但仍需谨慎考虑患者依从性，成本效益以及潜在的叠加不良反应风险。建议在实施联合方案时采取个体化策略，针对高风险或既往黄体功能不全的患者优先考虑。未来仍需要大样本研究来确定最优的联合方案和适用人群。

3.2  hCG在黄体支持中的作用  hCG模拟LH的脉冲式分泌模式，可有效维持黄体功能。然而，临床应用中发现hCG方案存在明显的局限性，因其可能增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生风险。这要求临床医生必须严格把握适应证，特别在高反应人群、多囊卵巢综合征（PCOS）患者中需慎用。在OHSS风险可控的前提下，hCG仍可作为特定人群的有效选择，但需建立更精准的风险评估体系和个体化用药方案。

3.3  雌二醇联合黄体支持的临床价值  基于自然周期中黄体同时分泌孕酮和雌激素的生理特点，部分学者提出了联合使用雌激素进行黄体支持的理论基础。然而，现有临床证据并不支持这一策略的常规应用。研究发现，在IVF周期中常规添加雌激素并不能显著改善妊娠结局［14］；可能因为子宫内膜容受性的关键因素并非仅依赖雌激素水平；不同促排卵方案对黄体功能的影响差异未被充分考量。部分学者认为雌二醇下降幅度较大（如≥50%）进行补充治疗可能受益，但需进一步验证。此外，需警惕高剂量雌激素可能对子宫内膜-胚胎对话的干扰，平衡疗效与安全性。

3.4  GnRH-a在黄体支持中的应用  GnRH-a可以通过刺激垂体分泌LH来维持黄体功能；也可直接作用于胚胎和着床过程；还可以通过滋养层细胞和子宫内膜中的GnRH受体激活局部内分泌-旁分泌通路，促进血管生成因子、生长因子、细胞因子及黏附分子的分泌。临床研究显示，卵胞质内单精子注射（ICSI）后6 d单次注射0.1 mg曲普瑞林可显著提高妊娠率［15］。有学者通过分析76项随机对照研究，得出黄体酮阴道制剂联合GnRH-a与口服雌激素的方案可全面提升临床妊娠率。无论是在GnRH-a还是在拮抗剂促排方案中，阴道给药联合GnRH-a的复合方案能显著改善临床妊娠率和活产结局［16］。但在双扳机周期中，常规黄体支持基础上添加单剂量GnRH-a并未显著提高妊娠结局［17］。故而GnRH-a应用需个体化考量。

3.5  创新性LH替代方案  在GnRH-a诱导排卵后，通过6次300 IU rLH注射补充黄体功能可维持理想的着床率［18］。相比hCG，rLH凭借更短的半衰期显著降低OHSS风险。研究发现，GnRH-a扳机联合改良黄体支持（r-hLH/hCG补充）与hCG扳机标准方案的活产率相当［19］。rLH与hCG的剂量配比、给药时机以及对不同胚胎阶段的影响仍需更多循证医学依据。

4  基于COS方案的个体化黄体支持策略

4.1  基于激素监测的精准方案  通过实时监测激素水平变化，动态调整外源性激素补充剂量，有效克服了传统固定剂量方案的局限性。研究表明，针对GnRH-a周期患者，采用数学模型指导的hCG微剂量给药方案可有效维持理想的内源性孕酮水平［20］。然而，当前黄体支持中部分黄体酮制剂的血清药物浓度检测难以准确反映实际生物活性，子宫内膜孕酮受体表达及代谢酶活性的差异进一步增加了血药浓度与临床效应的不确定性。

4.2  双扳机方案的优化应用  GnRH-a单扳机方案存在黄体期缩短和激素水平降低的缺陷，研究发现取卵后第2天单次注射1500 IU hCG可提供充分的黄体支持［21］。由此低剂量hCG联合GnRH-a的双扳机方案应运而生。研究显示，双扳机方案可显著提高IVF周期获卵数、成熟卵数、临床妊娠率及活产率，可能与改善子宫内膜容受性相关［22］。然而，该方案的适用人群、hCG的最适剂量以及在不同促排卵方案中的差异性效果仍需更多大样本研究验证。

5  黄体支持的关键争议与未来展望

5.1  黄体酮补充的剂量优化  现有研究对黄体酮过量补充的风险提出了警示。当血清黄体酮水平超过400 nmol/L时，活产率显著低于黄体酮中等水平组［23］。妊娠20周前使用外源性黄体酮可使妊娠期糖尿病风险从39.4%升至68.8%［24］。这些发现提示临床医师需要平衡黄体酮补充剂量，而非盲目追求高浓度。

5.2  治疗时机的精准把握  过早补充孕酮可能损害子宫内膜容受性，而过晚则可能错过关键窗口期。ESHRE指南推荐的时间范围为取卵当晚至第3天，这一建议平衡了疗效与安全性考量［1］。

5.3  治疗持续时间的循证依据  研究表明，延长黄体支持时间并不能带来额外获益。新鲜周期中妊娠试验阳性后早期停用孕酮与持续用药至6~7周或10周相比，持续妊娠率（OPR）、活产率及流产率均无显著差异［25］。基于现有证据，ESHRE建议支持至少持续至妊娠检测当日［1，26］。

6  结语

黄体支持作为IVF治疗的关键环节目前有多种临床用药方案，但在药物选择、给药时机和疗程等方面仍存在优化空间。现有证据强调个体化治疗的重要性，特别是针对GnRH-a扳机周期需制定特殊支持策略。未来研究应着重探索精准给药方案，以平衡疗效与安全性，最终提高辅助生殖技术的临床成功率［27］。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李舒怡：起草文章；李艳萍：对文章的知识性内容作批评性审阅

参考文献略

来源：李舒怡，李艳萍.控制性卵巢刺激对黄体功能的影响与黄体支持［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(12)：1186-1190.

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