作者：彭姗姗 南京市第二医院脂肪肝诊疗中心

审校：郭银燕 南京市第二医院脂肪肝诊疗中心

          叶伟  南京市第二医院肝硬化治疗中心

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患者，15岁女性，学生，因“乏力伴皮肤黄染1周”入院。既往体健。无饮酒史，无肝毒性药物/环境暴露。查体：神志尚清，问话可答，反应迟钝，球结膜水肿，皮肤巩膜重度黄染，腹部膨隆，移动性浊音阳性。

检验检查方面：肝功能：TBil 509.8μmol/L，DBil 402.2μmol/L，ALB 29g/L，ALT 43.2U/L，AST 97.9U/L，GGT 114U/L，ALP 27U/L；IgG 20.1g/L，IgM 2.99g/L，IgA 4.61g/L；血氨 120μmol/L；血常规：WBC 14.64×10^9/L，NE% 84.9，RBC 2.1×10^12/L，Hb 74g/L，PLT正常；凝血功能：PT 18.8s，INR 1.65，FBG 0.77g/L，PTA 42.5%；铜蓝蛋白 227mg/L；甲状腺功能：TSH 0.046mIU/L，T3 0.5mmol/l，T4 38mmol/l；肝炎病毒学、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、自身免疫肝病抗体均阴性；腹部增强CT示肝脏密度减低伴高密度结节、盆腔积液。腹部核磁增强示肝内弥漫分布的T1高信号、T2低信号结节、少量腹水。

患者青少年儿童，黄疸明显升高，出现肝性脑病，肝脏损伤重，病情进展迅速，病毒学阴性，IgG、IgM升高，自身抗体均阴性，自身免疫肝病的可能性较小，追问患儿病史，母亲诉患儿7年前有肝功能异常病史、患儿爷爷有肝硬化病史，考虑遗传代谢性疾病的可能性极大，患者ALP偏低，不符合15岁儿童的生理特点，高黄疸、ALP/TBil＜4同时AST/ALT＞2.2、核磁增强示肝内弥漫分布的T1高信号、T2低信号结节高度怀疑为肝豆状核变性急性肝衰竭，但患儿铜蓝蛋白仅稍低，肝功能胆红素下降后再次复查铜蓝蛋白45mg/L明显下降，血清铜195.4ug/L，24小时尿铜1322.7ug/24h，等待基因测序结果。

在治疗期间，患儿妹妹查肝功能：ALT 302.7U/L，AST 122.7U/L，GGT 118.8U/L，ALP 412U/L；铜蓝蛋白 65mg/L；血清铜 159ug/L；24小时尿铜 295.9ug/L。进一步查基因测序，两姐妹均携带ATP7B基因突变，变异位点为c.994G>T/p.E332X、c.525dupA/p.V176Sfs*28，明确诊断为肝豆状核变性，相同的基因突变表现为不同的临床表型。治疗上给予低铜饮食，予葡萄糖酸锌治疗，肝功能恢复正常后出院。后续随访中，患者肝功能正常，调整葡萄糖酸锌为青霉胺治疗，定期复查铜蓝蛋白、血清铜、24小时尿铜。

图1 该患者的家系图

肝豆状核变性（Wilson Disease，WD）是一种常染色体隐性遗传性疾病，是因铜转运ATP酶β基因突变导致的铜代谢障碍性疾病，临床表现因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统受累，还可出现眼部异常、溶血、肾脏损伤、骨关节异常等多种临床表现^[1]。肝脏受累的患者，根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。肝豆状核变性的临床诊断使用2001年莱比锡第8届WD国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统），总分≥4分可确诊，3分为疑似诊断，≤2分则排除诊断。对于已进展至急性肝功能衰竭的WD患者，在ALF时可能不伴有血清铜蓝蛋白降低，此时WD的Leipzig评分系统诊断标准并不适用。研究显示，ALP/TBIL＜4，同时AST/ALT >2.2对WD所致的ALF的诊断敏感性和特异性均为100%^[2]，可作为WD所致ALF的预测指标。

肝豆状核变性一经确诊，应尽快开始药物治疗，治疗越早，损害越轻，预后越好，根据不同患者的情况制定个体化治疗方案，且需要终身维持治疗。治疗药物包括两大类：一是增加尿铜排泄的药物：D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀；二是阻止铜吸收的药物：锌剂、四硫代钼酸铵。治疗期间需定期监测症状体征、血尿常规、肝肾功能、凝血功能、血清铜、24小时尿铜等。

对于急性肝功能衰竭患者尤其是儿童患者，原因不明时需抓住患者临床上一些细小的“解题线索”。儿童ALF患者ALP下降时需考虑到是否合并肝豆状变性的可能性，因在ALF时可能并不伴有血清铜蓝蛋白、血清铜的降低、此时不能单纯根据Leipzing评分系统打分来排除该病，需进一步完善ATP7B基因突变等检查、密切复查铜蓝蛋白、血清铜、24小时尿铜等。ALP/TBIL＜4，同时AST/ALT >2.2可考虑作为WD所致ALF的预测指标。WD患者一经确诊，需尽早治疗、个体化治疗、终身治疗，治疗过程定期监测疗效、不良反应和依从性。

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