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体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET）作为辅助生殖领域的里程碑，是目前治疗不孕症的最有效手段。随着治疗方案的持续改进和技术的不断进步，单次胚胎移植的
1重复体外受精周期的可能原因
1.1 卵巢储备功能减退 卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平降低、窦状卵泡计数（antral follicle counting，AFC）减少、基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平升高，致生育能力下降。随着年龄的增加，卵巢储备功能会出现生理性衰退，＞40岁女性群体中的DOR的发病率超过50%［2］。对于高龄、DOR这类特殊人群，往往需经历多个促排周期累积胚胎，以增加获得至少一枚整倍体胚胎的概率。
1.2 反复着床失败（RIF） RIF目前无统一的标准，比较认同的定义为40岁以下的不孕患者，至少经历3次新鲜或者冻融胚胎移植周期且累计移植4个优质胚胎而未获妊娠，是生殖领域备受关注的临床难题［3］。RIF原因复杂繁多，包括女方宫腔病变（
1.3 卵母细胞成熟障碍 人类卵母细胞成熟障碍存在多种表型，包括GV阻滞、MⅠ阻滞和空卵泡综合征（empty follicle syndrome，EFS）［7］。约0.1%~1.0%的患者出现卵母细胞成熟障碍［8］。这部分患者临床表现为原发性不孕、反复促排卵无法获得成熟卵子、未成熟卵母细胞体外成熟培养（in vitro maturation，IVM）后仍不能成熟、卵胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）后仍不能受精。EFS是指在COS周期中卵泡大小、数目及血清
1.4 受精失败和异常受精 卵母细胞体外受精是IVF-ET中至关重要的一环，在受精后18~20 h，观察到双原核（pronucleus，PN）被认为是正常受精的标志。据报道，约5%~15% 的卵子在受精过程中表现为异常的原核数目，包括0 PN、1 PN和多PN［11］。临床上约有20%的精液正常夫妇其正常受精率（2 PN率）低于25% ［12］。ICSI周期中仍有约1%~5%的患者出现完全受精失败［13］。这部分患者因缺乏正常受精胚胎而取消移植，往往需要重复IVF治疗。
1.5 植入前胚胎发育阻滞 植入前胚胎发育阻滞（preimplantation embryo arrest，PREMBA）是导致IVF周期反复失败的原因之一，表现为可以获取形态正常的卵子并顺利完成减数分裂与受精，但胚胎在后续发育过程中于4~8细胞阶段之间发生阻滞，导致无可移植胚胎，其潜在遗传因素和分子机制尚未完全明确［14］。据报道，编码皮质母源复合体（SCMC）蛋白的PADI6、NLRP2、NLRP5和 KHDC3L基因突变与人类 PREMBA有关［15-17］。
2重复COS对卵巢功能的影响
临床研究报道，重复促排对卵巢功能不会产生负面影响。荷兰的一项全国性回顾性队列研究（共330个周期）调查了接受至少7个连续IVF周期的妇女。结果表明，在6个COS周期后，获卵数并没有明显减少。在调整促性腺激素（Gn）用量、COS方案等混淆因素后，发现年龄是导致多次促排周期获卵数减少的主要因素［20］。Hoveyda等［21］评估了同一例妇女连续3个COS周期的结果，发现3个周期其生长卵泡数量和获卵数差异均无统计学意义，获胚数和优胚率无显著变化。
3重复体外受精周期的次数
一项回顾性研究纳入了39 641例患者共45 555 个IVF/ICSI 周期，根据重复周期的次数将其分为5组（A 组：无重复周期；B 组：接受2个周期；C 组：接受3个周期；D 组：接受4个周期；E 组：接受5个周期），在调整年龄、体质指数（BMI）、基础 FSH等混杂因素后，发现第2周期、第3周期和第4周期具有最高的单周期累积妊娠率（cumulative pregnancy rate，CPR）；其中第2周期和第3周期具有最高的活产率（live birth rate，LBR）和最低的早期
一项纳入529 例首次IVF失败患者的回顾性队列研究报道，发现99%的活产是在前3次IVF尝试中获得的，超过6周期IVF治疗后患者均未成功妊娠，提示重复IVF的治疗不应超过6个周期［23］。另一项纳入399名卵母细胞捐赠者的回顾性研究表明，接受6次或更多COS周期后，每周期MⅡ率和受精率提高了3.9%，但可移植胚胎率和囊胚形成率分别下降了4.5%和4.7%。因此，不建议重复IVF周期超过6个周期［24］。
卵巢低反应（poor ovarian response，POR）人群是重复IVF周期的高发人群，一项回顾性队列研究纳入1825例POR患者，报道其累积妊娠率（CPR）在第6个完整周期达到峰值（36.44%），累积活产率（CLBR）在第4个完整周期达到峰值（20.22%）。因此，不建议POR患者促排超过4个周期［25］。本中心对3391例不同年龄POR患者的CLBR进行回顾性分析，发现91.7%的活产发生在前2个IVF周期，2个IVF周期后单周期活产率显著下降（由10%降低至5.7%）；重复IVF治疗4个周期后，保守CLBR达峰值（14.7%），此后继续进行IVF其治疗收效甚微，由此建议POR 患者至少完成2个完整的IVF周期［26］。
4重复体外受精的策略调整
4.1 Gn启动剂量的调整 在重复COS周期中，根据患者的年龄、卵巢储备功能、前一次卵巢反应性等因素，调整Gn启动剂量有助于改善反复IVF-ET失败患者的临床结局。一项回顾性研究纳入160例40岁以下的波塞冬1、2 组女性（卵巢储备功能正常但发生非预期的卵巢低/次优反应），首次使用150 IU rFSH促排但卵巢反应欠佳，间隔4个月后给予重复COS周期并增加rFSH启动剂量（较前增加≥25 IU），结果显示，增加rFSH 剂量可显著改善获卵数以及优质胚胎数（P＜0.01），采用GEE多变量回归调整混淆因素，发现rFSH启动剂量每增加50 IU，可多获得1个卵母细胞［27］。另一项自身前后对照研究纳入首次COS周期中卵巢反应不良且未孕的波塞冬1、2 组患者，后在重复COS周期治疗中增加Gn剂量（对于BMI 20~25的患者，rFSH用量由150 IU/d增至225 IU/d，对于 BMI ＞25的患者，由 225 IU/d增加至300 IU/d）。结果显示，卵泡输出率（FORT），卵泡-卵母细胞指数（FOI）和获卵数在重复COS周期中予以Gn增量策略可得到显著改善（P＜0.001）［28］。
4.2 促排方案的调整 对于正常反应人群使用常规促排卵方案鲜胚及冻胚复苏移植未孕，拟重新启动IVF促排的患者，可再次尝试GnRH激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）长方案或GnRH拮抗剂方案；对于高龄、低反应人群、反复着床失败或反复出现胚胎质量差的患者，可尝试改用非常规促排卵方案，如微刺激方案或自然周期方案、黄体期促排卵（PPOS）方案等。结合国内外最新循证医学依据，尚未发现哪一种促排方案能明显改善卵子的质量，但不同促排方案的应用对新鲜促排周期的子宫内膜容受性存在差异性影响，如何调整重复周期的促排卵方案，目前尚缺乏统一的标准或共识建议。
4.2.1 GnRH激动剂调整为GnRH拮抗剂方案 有研究探索了第一周期采用GnRH激动剂方案失败，后续周期调整为GnRH拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-ant）方案的价值。Wald 等［29］的研究纳入4458 例在1年内进行了至少2次ICSI周期的患者，其中首次ICSI周期采用GnRH-a短方案的患者在第二次促排前给予口服避孕药（oral contraceptive，OC）预处理后，更换为GnRH-ant方案。结果表明，第二周期患者获卵数增加4.60枚（95% CI，1.90~7.30枚）。一项回顾性研究纳入第一周期使用GnRH-a长方案（包括黄体期长方案或卵泡期长方案）促排失败，第二周期改用GnRH-ant方案的69例DOR患者进行自身前后对照，结果显示，第二周期的获卵数、MⅡ卵数、受精率、2PN率、D3优质胚胎数、囊胚形成率及新鲜周期临床妊娠率均显著高于第一周期（P＜0.05），而流产率显著低于第一周期［30］。
另有研究报道，重复周期中GnRH-a调整为GnRH-ant方案并不能改善临床结局。Aldemir等［31］纳入489例前一个周期使用GnRH-a长方案促排的DOR患者，其中研究组在连续周期中改用GnRH-ant方案，而对照组续用GnRH-a长方案，结果提示，研究组和对照组的获卵数、成熟卵母细胞数、受精数和临床妊娠率无明显差异。李真等［32］的研究采用自身对照研究，回顾性分析了前次行长效GnRH-a长方案助孕失败后改用GnRH-ant方案促排患者的临床资料，结果表明，改用GnRH-ant方案后患者可利用胚胎数、优胚数显著增高，中重度
4.2.2 GnRH-ant调整为GnRH-a方案 也有研究探索了第一周期采用GnRH-ant方案失败，第二周期调整为GnRH-a方案的应用价值，但结论不一。一项回顾性队列研究发现，重复采用GnRH-ant方案促排的患者其获卵数高于更换为GnRH-a方案者，受精率与可用胚胎数略有增加［29］。也有研究持相反意见，一项回顾性研究纳入452 例前一个周期使用GnRH-ant方案促排的DOR患者，研究组第二周期改用GnRH-a长方案，而对照组仍继续使用GnRH-ant方案。结果显示，两组的临床妊娠率和活产率差异无统计学意义［31］。
4.2.3 微刺激/自然周期方案的价值探索 高龄、POR患者是IVF促排的棘手人群，系目前COS的最大难题和挑战。近年来，微刺激/自然周期方案在POR人群中的应用备受关注，其优点是可能避免大剂量Gn对卵母细胞质量和发育潜能、子宫内膜容受性的负面影响，同时对卵巢刺激小、简单价廉。本中心比较了不同促排卵方案对3391 例POR人群单周期 CLBR 的影响，采用自然周期方案的患者其CLBR最低（仅1.2%），在排除年龄、AFC、基础FSH及IVF周期数等混淆因素后，CLBR显著低于其他促排卵方案，可能与其较低的获卵数相关［32］。江美燕等［33］的研究发现，年龄＜35岁患者中，重复使用GnRH-a长方案促排的患者优质胚胎率、临床妊娠率、活产率高于微刺激方案组（P＜0.05），而年龄≥35岁患者中，各组之间差异无统计学意义。
4.2.4 黄体期促排方案的价值探索 黄体期促排卵（prolonged pituitary ovarian stimulation， PPOS）方案作为一种新的促排卵方案正越来越多地应用于临床。一项回顾性研究纳入先后行GnRH-ant方案和PPOS方案促排的56例DOR女性进行自身前后对照，结果表明，GnRH-ant组早发LH峰明显高于PPOS组（17.86% vs. 1.79%；P＜0.05），胚胎利用率低于PPOS组（66.67% vs. 86.06%；P ＜0.05），提示PPOS方案相较于GnRH-ant方案能更有效地控制早发LH峰，并有利于提高可利用胚胎率，但仍有待高质量证据支持［34］。另一项回顾性研究纳入第一周期采用 PPOS方案D3优质胚胎数≤1个的患者，对照组第二周期继续使用 PPOS 方案，而研究组第二周期改为长效GnRH-a长方案。结果表明，第二周期改为长效GnRH-a长方案组无可用胚胎的周期占比下降（4.3% vs. 16.4%，P=0.047），但获卵数、成熟卵数、D3优质胚胎数和可移植胚胎数与PPOS 方案组相比差异无统计学意义［35］。此外，该研究还评估了前二个周期均采用 PPOS方案失败后，第三周期改用或不改用长效GnRH-a长方案的价值，结果发现两次 PPOS方案均失败的患者改为长效GnRH-a长方案可获得显著更多的优质胚胎（0.9 vs. 0.4），无可用胚胎的周期比例显著降低（18.3% vs. 53.3%），且临床妊娠率与第三周期促排卵方案的改变呈正相关（P=0.01），由此提出仅一次失败的IVF周期可不考虑更换促排方案，连续2次失败后建议更换方案［35］。
4.3 扳机策略的调整 高龄、低反应人群是重复IVF治疗的高发人群，由于高龄患者中小卵泡产生的峰抑制因子（GnSAF）减少，机体对LH峰的抑制作用解除，容易发生早发LH峰和提前排卵，因此在重复周期中建议根据前次IVF周期或自然周期监测排卵卵泡大小，加强监测，对LH峰进行早识别、早处理，必要时给予提前扳机至关重要。自然周期数据显示，自发排卵的主导卵泡直径随年龄增大而减小，在21~36岁为19.6~21.3 mm；37~45.8岁降至16.7 mm；对于45岁以上的患者，即使主导卵泡11~12 mm取卵，仍然可能会出现M2卵母细胞过度成熟的现象。研究表明，对于高龄患者提前扳机能够极大地降低早排率，且不改变GV、MⅠ和MⅡ卵母细胞的分布。此外，高龄患者MⅡ卵产生的优质卵裂期胚胎的效率降低，而GV卵母细胞产生优质胚胎的效率显著提高，为高龄患者提前扳机提供证据支持［36］。
双扳机的应用近年来得到越来越多的尝试。GnRH-a通过“flare-up”效应诱发内源性LH峰、促使卵母细胞成熟的同时释放FSH峰，更接近生理状况，可能有利于改善卵子质量。但从临床研究结果来看，双扳机是否能改善卵子质量和妊娠结局尚存争议。荟萃分析显示，在正常反应人群中，使用双扳机与单用hCG扳机相比，并没有显著增加获卵数（MD -2.03，95% CI -4.34 ~ 0.28，I2=0）或累积妊娠率（RR 1.13，95% CI 0.80~1.60）［37］。在POR患者中，双扳机可提高临床妊娠率（RR 2.2，95% CI 1.05~4.61，I 2=28%，P=0.04，低质量证据），但获卵数无显著增加（P=0.37）［38］。2020年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南不推荐对于卵巢正常反应或低反应人群使用双扳机［39］。
我国学者发表了3例黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LhCGR）突变的患者通过调整扳机策略获成功的病例报道：患者1（27岁，AMH 0.51μg/L）在9个IVF周期中仅获4枚卵子，经调整方案增加hCG扳机剂量（5000 IU hCG+0.1 mg GnRH-a双扳机），并延长hCG作用时间（＞40 h）后，后续4个周期获6枚卵子，最终通过复苏周期移植2枚冻胚成功
利益冲突 所有作者声明均不存在利益冲突
作者贡献声明 徐蓓：文章初稿撰写、全文统稿与修订；赵霖霏：文献检索与筛选、文献数据整理、部分章节初稿撰写；靳镭：研究框架把关、监督指导、终稿审阅与修订
参考文献略
来源：徐蓓，赵霖霏，靳镭.重复体外受精周期中控制性卵巢刺激方案的调整［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(12)：1173-1178.
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