作者：张所军，舒凯，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科

儿童胶质瘤作为儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的40% 以上，其诊疗策略在过去五年经历了重大变革。儿童胶质瘤不再被视为成人疾病的“缩小版”，因分子生物学研究证实其在驱动基因谱、表观遗传特征及肿瘤微环境方面与成人存在显著差异。2021 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类首次将儿童胶质瘤独立分类，标志着该领域进入分子导向的精准医疗时代。随着多组学研究的深入、靶向药物的涌现及手术技术的革新，儿童胶质瘤的诊疗正经历从“组织学分型”到“分子分型”、从“最大耐受治疗”到“最小有效治疗”的战略转型。本文基于最新临床研究及指南更新，系统阐述儿童胶质瘤的诊疗新理念，并深入分析现存挑战与未来方向。

1.分子分型新维度：从诊断到预后预测

1） 分子亚型新发现：2024 ～ 2025 年研究揭示了儿童胶质瘤分子图谱的空间异质性和发育起源特异性：( 1) 脊髓胶质瘤分子特征：儿童脊髓高级别胶质瘤( pHGG) 虽罕见( 年发病率＜ 0.5 /100 万) ，但其分子特征显著区别于颅内其他肿瘤。最新系统分析发现，仅5.3% 携带H3F3AG34R 组蛋白突变，而IDH 野生型占比高达90%，且存在独特甲基化谱。这类肿瘤对传统放化疗反应有限，但新增病例显示，H3K27M 突变型对ONC201 靶向治疗有短暂应答，BRAFV600E 突变型则从达拉非尼联合治疗中获益。

( 2) 新型驱动基因鉴定：DGAT-cancer 框架整合肿瘤体细胞突变与人群基因突变谱，新鉴定505 个潜在驱动基因。其中EEF1A1 在胶质瘤中功能获得性突变，实验证实其敲除可使肿瘤体积缩小41% ～50%，并显著增强替莫唑胺敏感性。该靶点为克服传统化疗耐药提供了新方向。

2）分子分型的临床意义

( 1 ) 预后分层价值：H3K27M 突变仍是弥漫性中线胶质瘤( DMG) 的核心诊断标志，其2 年生存率＜ 10%。2025 年研究发现，BRAF V600E 突变若合并CDKN2A 缺失，病人5 年无进展生存率从75%骤降至32%，提示基因共突变模式的预后价值优于单一突变。

( 2) 治疗响应预测：FGFR1变异与自发性颅内出血显著相关，存在该变异的患儿接受FGFR 抑制剂治疗时颅内出血风险增加，需谨慎监测。

2.手术治疗进展：丘脑与脑干肿瘤的突破

1）丘脑肿瘤手术进展

丘脑及丘脑脚胶质瘤曾被视为手术禁区，但近年技术进步显著改善了手术安全性：( 1) 全切除率提升：基于DTI( 扩散张量成像) 与HDFT( 高清纤维束成像) 的皮质脊髓束可视化技术，使丘脑胶质瘤全切除率从5% 提升至16.3%，且永久性神经损伤率降至12%以下。系统综述证实，单侧丘脑肿瘤全切除病人5 年生存率达89%，显著高于次全切除( 52%)。( 2) 术中决策优化：对于双侧丘脑受累病例( 占15%) ，最新指南推荐立体定向活检联合分子分型，而非激进切除。因这类病人手术并发症风险增加3 倍，且生存获益有限。

2）脑干安全区入路创新

( 1) 脑干安全区图谱扩充：基于脑干诱发电位与皮层下电刺激的功能边界绘图技术，在延髓背外侧区、第四脑室底外侧区新识别出3 个安全进入区，使脑干肿瘤全切除率提高至21%。( 2) 术中监测整合：连续体感诱发电位( SSEP)联合运动诱发电位( MEP) 监测，使术后运动障碍风险降低40%。尤其适用于延髓及桥脑肿瘤，该类区域传统术后瘫痪率高达30%。

3.靶向治疗突破与挑战

1）BRAF /MEK 抑制剂临床应用深化

( 1) 年龄限制突破：2024 年FDA 批准托沃拉非尼( Tovorafenib)用于年龄≥6 个月BRAF 突变/融合LGG 患儿，成为首个覆盖婴儿期的RAF 抑制剂。其Ⅱ期研究显示，2 年无进展生存率达67%，且生长迟缓发生率较传统MEK抑制剂降低50%。

( 2) 耐药机制破解：约27% 病人停用MEK 抑制剂后出现肿瘤反弹进展。研究发现，停药前采用“剂量递减策略”( 4 周内阶梯减量) 可使反弹风险降至10%，而直接停药组达45%。

2）IDH 抑制剂改变治疗范式

Vorasidenib 的获批标志着IDH 突变胶质瘤进入“主动监测+ 靶向干预”新时代：( 1) 延迟放疗革命：Ⅲ期INDIGO 研究证实，接受Vorasidenib 治疗的IDH 突变2 级胶质瘤病人，中位无进展生存期达27.7个月( 安慰剂组11.1 个月，HR = 0.39) ，54% 病人实现2 年内无需放疗。( 2)儿童适应证探索：尽管当前批准用于年龄≥12 岁病人，但2025 年启动的PEDI-IDH试验( NCT04873739)正评估其在5 ～ 11 岁低龄患儿的药代动力学，初步显示剂量调整后安全性良好。

3）耐药机制与应对策略：靶向治疗面临的核心挑战是耐药性。最新研究揭示关键机制为：( 1)旁路激活：BRAF 抑制剂使用后，30%病例出现FGFR3融合或NRAS 扩增，导致MAPK 通路再激活。临床前模型显示，加用FGFR 抑制剂( 如厄达替尼) 可逆转耐药。( 2) 表观遗传适应：H3K27M 突变胶质瘤对组蛋白去乙酰化酶抑制剂( 如帕比司他) 产生适应性耐药，联合EZH2 抑制剂( 他泽司他) 可协同诱导组蛋白H3K27me3 再甲基化，使小鼠模型生存期延长2 倍。

4.免疫治疗新范式：靶向细胞外基质

1）ECM 靶点系统鉴定：2025 年发表于《npj PrecisionOncology》的研究首次绘制了儿童脑瘤细胞外基质( ECM) 表面蛋白组图谱：( 1) 多组学靶点筛选：通过整合32 例成人GBM 和10 例儿童DIPG 原发肿瘤的表面蛋白质组学、转录组学及免疫组化数据，鉴定出CSPG4、PTPRZ1、GPC2 等关键ECM 成分。其中，糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白( GPC2) 在儿童HGG 中高表达( 阳性率80%) ，而正常脑组织几乎不表达，是理想免疫治疗靶点。

( 2) 计算模型优先排序：创新算法ImmunoTar整合靶点表达特异性、免疫原性及临床可行性评分，将GPC2 列为儿童DIPG 首选靶点( 排名第8) 。

2）GPC2-CAR T 细胞治疗突破

( 1) 高效杀伤验证：靶向GPC2 的二代CAR T 细胞( 含CD28 共刺激域) 在SU-DIPG36 模型中，72 小时肿瘤清除率达95%，且未触发细胞因子风暴。其机制是通过降解肿瘤基质屏障，增强T 细胞浸润深度。

( 2) 双靶点防逃逸：鉴于ECM 靶点存在时空异质性，开发GPC2 /B7H3双特异性CAR T 细胞，使复发率较单靶点CAR T 降低60%。

5.放疗策略优化：精准与延迟的再平衡

1）低龄患儿保护性策略：( 1) 海马保护性放疗：针对3 ～ 8 岁患儿，采用多分割立体定向放疗( 30 次，每次1.5 Gy) 联合海马回避技术，使记忆商下降幅度从传统放疗的21 分缩减至8 分。( 2) 生物靶区定义：基于FET-PET 与MRI 融合的代谢活性体积勾画，使靶区体积缩小30%，正常脑组织受量降低40%。

2）质子重离子治疗进展：( 1) 布拉格峰优势：质子重离子治疗的布拉格峰效应可精确限定能量释放深度，使脑干Dmax 从54 Gy 降至45 Gy，听力损失风险也显著下降。( 2) 成本效益争议：尽管质子治疗降低二次肿瘤风险( 10 年发生率1.8% vs.光子放疗4.2%) ，但其费用达15 ～ 20 万元人民币，且多数保险未覆盖，需个体化评估。

6.综合治疗体系：个体化与多学科协作

1）分级治疗策略更新

( 1) 低级别胶质瘤( LGG) ：无症状NF1 相关视路胶质瘤首选观察; 进展期病人中，＞ 6 个月婴儿首选托沃拉非尼，年龄＞ 1 岁儿童可选达拉非尼+ 曲美替尼( BRAF V600E 突变) 或长春碱单药( 经济受限地区) 。( 2 ) 高级别胶质瘤( HGG) ：最大安全切除后4 周内启动同步放化疗，推荐替莫唑胺+ 洛莫司汀双药方案，IDH 突变者加用Vorasidenib。

2）远期毒性管理

( 1) 烷化剂相关继发肿瘤警示：最新病例报告揭示，接受累计卡铂＞ 7 g /m2 的LGG 患儿，继发骨髓增生异常综合征( MDS) 风险增加5 倍。分子分析显示，1 号染色体获得是其克隆演变标志。( 2) 靶向治疗替代价值：对需长程治疗的LGG，MAPK抑制剂( 如托沃拉非尼) 使继发白血病风险从传统化疗的3.2%降至0.5%。

7.挑战与未来方向

1）现在诊疗瓶颈

( 1) 靶向治疗标准化不足：早期临床试验在年龄分组( 婴儿vs.儿童) 、疗效评估标准( RANO vs.RAPNO) 及耐药定义方面差异显著，导致跨研究可比性差。( 2 ) 药物递送屏障：血脑屏障使GPC2-CAR T 细胞在中枢神经系统浓度仅为外周血的20%，需开发聚焦超声开放血脑屏障或鞘内递送系统。( 3) 罕见亚型研究困境：儿童脊髓HGG 年发病率＜0.5 /100 万，且63%历史病例缺乏分子数据，限制精准分型。

2）突破性发展方向

( 1) 液体活检动态监测：脑脊液ctDNA 中H3K27M 突变检出敏感性达92%，联合H3K27me3 丢失水平检测可早于MRI4 个月预警进展。( 2) 组合疗法开发：表观遗传调控组合：组蛋白去乙酰化酶抑制剂( 帕比司他) 联合EZH2 抑制剂( 他泽司他) 在DIPG 模型中使生存期延长200%。微环境重塑策略：抗PTPRZ1 单抗联合PD-1 抑制剂，通过阻断PVRIG-TIGIT 轴逆转T 细胞耗竭。( 3) 国际多中心平台建设：全球儿童脑瘤分子注册平台( PediatricMATCH) 已纳入＞ 2 000 例样本，加速“孤儿亚型”( 如脊髓HGG) 靶点鉴定。儿童胶质瘤诊疗已从经验医学迈入分子驱动时代。分子病理分型、靶向药物应用及微创手术技术的融合，显著改善了患儿的生存预期与生活质量。然而，耐药机制破解、药物递送优化及罕见亚型研究仍是未来攻坚重点。

来源：张所军,舒凯.儿童胶质瘤诊疗新进展：从分子分型到精准治疗的系统性突破[J].临床外科杂志,2025,33(11)：1133-1136.