作者：昝翔，马久红，山西医科大学附属山西省人民医院神经外科
1. 癫痫外科治疗的挑战
癫痫是一种古老而复杂的神经疾病，是最常见脑部疾病之一，其发作具有突发性和反复性，影响全世界5 200 余万人，给患者生活带来极大困扰。癫痫发作的不确定性造成大约1/3 患者过早死亡。在癫痫外科中，精确定位癫痫发作起始区（seizure onset zone，SOZ）是手术治疗的核心挑战。目前其切除范围的界定仍缺乏共识性标准，无法通过单一技术直接实现。现有
首先，在临床脑电图判读中，发作起始区易与传播区混淆。其次，术后病理仅能揭示结构性异常，难以界定致痫区的功能边界。这种功能与结构的差异共同构成精准定位的主要障碍，导致部分患者在切除棘波高发区后，癫痫发作依然无法得到有效控制。尽管组学方法在寻找癫痫发作标志物方面取得显著进展，但基于脑电特征定位癫痫发作的研究仍相对匮乏。
近年来，高频振荡（high-frequency oscillation，HFO）作为潜在致痫区的一种极具潜力的生物标志物，其应用前景日益明晰，尤其在疾病预测模型构建中正成为新的研究焦点。开发可用于临床诊断并追踪癫痫发生过程的生物标志物，将显著推进癫痫发作研究和治疗策略的创新。因此，本文聚旨在系统阐述HFO在癫痫发作预测中的作用，以期为该领域发展提供新的思路和潜在干预途径。
2. HFO 的发现与探索
HFO的研究始于20 世纪末。研究人员在癫痫动物模型及患者颅内脑电图中，首次系统性报告频率远超传统棘波的脑电活动。这些短暂的振荡爆发，根据其频谱特征分为两个主要亚型：涟漪波（ripples，80~250 Hz）与快速涟漪波（fast ripples，FR，250~600 Hz）。这一发现标志着癫痫电生理研究进入一个新的阶段，即从观察宏观癫痫样放电深入到探究其背后的微观脑电网络异常。从早期自动检测算法的开发，扩展到HFO 与SOZ 及手术预后的关联性探讨。近年研究表明：HFO与癫痫发作密切相关。研究人员通过立体脑电图（stereoelectroencephalographic，SEEG）对比分析癫痫发作时患者SOZ与非SOZ，发现HFO是癫痫发作起始的潜在生物标志物。
2.1 HFO 的生理与病理学基础
HFO的产生机制是其作为生物标志物的根本逻辑。生理性涟漪波与病理性HFO源于截然不同的神经微环境与活动模式。生理性涟漪波主要与认知功能，特别是记忆的巩固与提取密切相关。其产生依赖于中间神经元网络通过抑制性突触后电位对锥体神经元集群进行精细时序控制，是大脑信息处理的重要体现。在生理状态下，HFO 是睡眠依赖性记忆巩固的核心机制之一。
研究表明：海马体在睡眠期间产生的涟漪波为记忆“印迹”神经元的离线重放提供了关键的时间窗口，推动新记忆从海马依赖态向新皮质长期存储的系统性巩固。涟漪波通过嵌套于慢振荡与纺锤波之中，协调海马与新皮质之间的信息重放与传输，从而促进系统水平的记忆巩固。其中，涟漪波被认为承载具体的记忆内容，而慢振荡、纺锤波与涟漪波三者之间的协同作用，共同驱动海马-新皮质间的信息传递与记忆转化。因此，生理性涟漪波凭借其精确的时序控制、跨频段耦合以及对特异记忆内容的重放，成为连接微观神经活动与宏观认知功能的关键生理基础。
病理性HFO，尤其是快速涟漪波，则被认为是致痫性微电路的直接产物。在致痫性脑组织中，神经元丢失与突触重组等病理改变，导致形成一个高度互联、异常兴奋的神经元组成的孤立集群。该集群内神经元倾向于产生同步化的爆发性动作电位，其在细胞外场电位的总和即表现为快速涟漪波。因此，快速涟漪波在本质上被视为在群体水平记录的“群体峰电位”，其出现标志着局部脑组织已具备产生异常同步化放电的严重内在倾向。
病理性HFO的定位价值已获高水平循证医学证据支持，一项随机对照非劣效性试验显示：基于HFO的癫痫灶切除在术后无发作率方面不逊于传统棘波指导手术。进一步系统评价证实，完全切除HFO 区域是预测术后癫痫无发作的独立影响因素。从癫痫网络的角度看，病理性HFO 不仅是局部兴奋性升高的表现，更被认为是致痫性脑网络中的关键节点，其空间分布与拓扑特性，与癫痫传播及严重程度密切相关。随着脑磁图与机器学习等先进技术应用，HFO为SOZ 精准识别提供客观依据，已成为理解癫痫网络机制及指导外科干预的重要神经生理标志物。
2.2 HFO 作为痫性放电生物标志物的理论基础
对HFO产生机制的深入阐释，为其成为理想的致痫区生物标志物奠定坚实理论基础。其核心价值主要体现在以下两个维度的特异性上：
（1）具有卓越的空间特异性。产生快速涟漪波的病理性神经元微集群在空间上高度局限，构成致痫网络的“起搏点”。因此，快速涟漪波的信号能够精准勾勒出致痫核心灶的轮廓，其定位价值超越范围相对弥散的传统棘波，为实现精准外科切除提供可能。
（2）具备内在的病理特异性。快速涟漪波的产生依赖于特定的病理生理条件，即由神经元丢失、突触再生等引发的神经环路重构与兴奋/抑制失衡。这种异常的微环路环境在健康脑组织中极为罕见，这使得自发性的快速涟漪波成为高度特异的癫痫性脑组织“电生理指纹”。
相比之下，涟漪波因其生理与病理起源的叠加而呈现出“二元性”，将其单独作为癫痫发作的电生理标志物时特异性有限。当前策略已从单纯分析其波形特征，转向评估其所处的电生理背景。通过结合其产生机制与背景模式，HFO（尤其是涟漪波），为在体界定致痫区提供直接且可靠的电生理依据。基于上述理论优势，如何准确、有效检测与分析HFO便成为推动其走向临床应用的关键环节。
3. HFO 的检测与分析
HFO 的检测主要依赖颅内电极，包括微电极、宏电极、深部电极与硬膜下电极。不同电极因物理特性不同，所记录的信号存在差异。其中，SEEG 凭借其深部记录能力和高保真信号采集，被视为HFO检测的常用手段。SEEG 通过立体定向技术将多个电极植入不同脑区，具有高时空分辨率，不仅可记录多部位脑区的脑电HFO，而且能清晰记录癫痫发作期、发作前期及发作间期的神经放电，从而更精准定位SOZ 并绘制传播网络。值得注意的是：结合高密度脑电图和脑磁图等无创记录技术，可优化SEEG植入方案。
在分析方法上，早期依赖人工视觉识别，该方法主观性强、效率低下，严重阻碍HFO的临床应用。目前，研究多采用半自动或自动检测算法，如时频分析、希尔伯特变换及机器学习。研究表明：在睡眠记录中，自动检测的HFO在预测手术结局方面优于视觉标记。尽管非侵入式方法因颅骨原因会产生衰减等问题，与颅内记录存在差距，但实现无创检测仍是终极目标。而全自动算法的进步将有望进一步提升HFO的检测效率与准确性，推动其更广泛的临床应用。
4. HFO 作为致痫区生物标志物的临床证据
致痫区的精确定位是实现术后无癫痫发作的前提，其金标准依赖于术前对致痫区域的精确空间界定。需要明确的是，致痫区是癫痫发作所必需的最小功能性皮质区域，不同于结构性异常的致痫灶。大量研究表明：HFO（特别是快速涟漪波），在空间分布上与传统致痫区标志物高度重合，且其范围往往更局限，显示出极高空间特异性。
大型前瞻性队列研究进一步表明：手术切除范围内包含HFO（特别是快速涟漪波）的比例是预测手术成功的独立因素，其预测效力优于切除棘波区域的比例。无癫痫发作患者的HFO产生区切除比例显著更高，为HFO的临床预后价值提供强有力支持。近年来，研究致力于通过结合网络分析以提升HFO的定位精度。
LI 等研究提出连接性高频痫性指数（connectivity high-frequency epileptogenicity index，cHFEI）这一量化指标，该研究发现：在诸多频段中，高
更重要的是，cHFEI 对于视觉分析难以判别的慢起始发作同样有效，这极大弥补传统HFO分析在此类癫痫中的局限。这表明HFO不仅是致痫区的特异性生物标志物，当其与致痫网络的连接属性相结合时，能更精准界定致痫区的空间范围，排除传播网络干扰，为临床手术决策提供更可靠依据。更有力的证据来自神经调控治疗的研究。WEISS等从治疗响应角度论证快速涟漪波空间特异性的核心价值；研究发现，对于反应性神经刺激（responsive neurostimulation，RNS）系统的“超反应者”（癫痫发作减少>90%），治疗成功的关键在于刺激电极精准靶向产生快速涟漪波的网络节点，而非覆盖更多的SOZ。这些节点表现出高度活跃且彼此去同步化的特征。
这表明，快速涟漪波所标识的网络在空间上构成一个比SOZ 更具致病性的功能核心，针对此网络的干预能更有效控制发作，深化临床医师对HFO 功能价值的理解。快速涟漪波在预测手术预后方面同样展现出卓越价值，其预测准确性得益于长时程的记录分析。NEVALAINEN等研究表明，基于长时程SEEG记录的快速涟漪波切除比例，对个体手术结局的预测准确度高达81%。该研究同时揭示，快速涟漪波的“质”与“量”同样关键，缺乏高频快速涟漪波活动或不存在一个可被完整切除的单一主导快速涟漪波区，是预示术后结局不良的强烈信号，这通常暗示致痫区采样不足或多灶性。
这支持将快速涟漪波纳入常规术前评估，以制定更精准的手术计划。文献系统评价与荟萃分析提供更高级别的证据，结果表明：快速涟漪波是预测术后结局的有效生物标志物，其生成区完全切除与良好预后显著相关。当然，对“完全切除”的判断可能受电极覆盖范围的影响。与之相比，涟漪波因兼具生理与病理属性，其对预后的预测价值相对有限。若不能有效鉴别，可能导致致痫区范围被高估而损伤脑功能。
5. HFO 的临床应用与挑战
HFO历经20 余年的研究，已从一种脑电现象，发展成为癫痫外科领域极具潜力的致痫区生物标志物。其研究贯穿癫痫外科从理论到实践的多个层面。然而，将HFO常规整合于临床决策仍面临许多挑战，未来核心任务在于推动HFO 从静态定位诊断工具向动态实时手术导航与闭环治疗系统演进。具体发展方向可从以下3 方面展开：
（1）深化HFO在闭环神经调控与靶向选择中的作用。对于不宜手术切除的
（2）推动HFO与脑机接口融合，支持术中导航与术后监测。脑机接口为HFO的实时解析提供技术基础。术中实时HFO检测可集成至神经导航，动态标示致痫区边界，辅助实现“HFO阴性边缘”，在保护功能区的同时最大化切除病灶。术后植入式脑机接口可长期监测HFO，评估手术效果，预测复发风险，并为闭环调控系统提供持续反馈，形成诊疗一体化闭环。
（3）拓展人工智能在HFO 检测与临床决策中的应用。面对HFO检测标准化不足的瓶颈，深度学习等人工智能方法可建立跨中心、跨设备的自动检测系统，并重点突破生理性与病理性HFO的智能鉴别。
进一步构建融合HFO特征、多模态影像与临床信息的人工智能决策支持系统，能够为致痫区定位、手术规划及预后预测提供全方位量化依据，真正推动HFO成为精准外科的核心要素。然而，实现上述愿景仍需克服临床转化瓶颈：首要任务是建立术中HFO的标准化判读流程，以区分病理性与生理性活动，避免误导切除；其次需解决电极空间采样偏差对HFO网络完整评估的影响。
综上所述：HFO 标志着癫痫外科进入“网络生物标志物”指导的新时代。通过与脑机接口等前沿技术深度融合，HFO不仅将深化临床医师对癫痫网络动力学的理解，更将直接转化为提升手术疗效、创新治疗模式的强大工具，最终推动精准癫痫外科的实质性发展。
来源：昝翔,马久红.高频振荡作为癫痫致痫区生物标志物的研究进展：从机制到临床应用[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(11):686-690.
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