痴呆症是一种常见的神经退行性疾病，无有效治疗方法。流行病学证据显示，类风湿性关节炎(RA)会增加痴呆风险。研究显示，包括肿瘤坏死因子(TNF)在内的几种炎症细胞因子失调是RA发病机制中的关键因素。

改善病情抗风湿药物(DMARDs)调节全身性炎症被认为可以减缓痴呆的发展。一些观察性研究报道了DMARDs治疗对痴呆症具有不同程度的的潜在保护作用，但研究结果仍存在很大的争议。在此背景下，一项关于RA的DMARDs与痴呆发生风险关系的meta分析发表在RMD Open.杂志上。小编摘选了文中的部分内容分享给大家，希望为您的临床诊疗带来些许帮助。

一、研究方法

在PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库中进行检索。纳入在RA中评估痴呆症与DMARDs关系的观察性研究。以95%CI的合并风险比(RRs)作为汇总统计。采用建议分级评估、开发和评价系统来判断证据的确定性。此外，作者对还美国风湿病学院和欧洲风湿病联盟(2017-2022)的相关研究以及摘要的参考文献进行手动检索，以寻找潜在的其他研究。

主要结局是生物DMARDs(bDMARDs)、靶向合成DMARDs(tsDMARDs)和传统合成DMARDs(csDMARDs)与总体痴呆症或阿尔兹海默病(AD)发病率的关系。次要结局是不同DMARD(如TNF抑制剂、甲氨蝶呤)与痴呆症发生率之间的关联。

在量化bDMARDs或tsDMARDs的效果时，使用总体csDMARD或特异性csDMARD(如甲氨蝶呤)作为比较对象。在量化特定类型csDMARD的效果时，将未使用任何DMARD或研究性DMARD作为比较对象。

二、研究结果

meta分析最终一共纳入14项研究，共计940442例RA患者。

与使用csDMARDs的患者相比，使用bDMARDs的患者发生痴呆症的总RR为0.76 (95% CI 0.72-0.80)（图1）。

图1 bDMARDs在RA患者中对痴呆症风险的影响

汇总分析显示，与csDMARDs相比，不同TNFi对于RA发生痴呆症的影响不同，组间差异具有统计学意义（组间p=0.002）（图2）。

• 依那西普（RR 0.58，95%CI 0.53 ~ 0.65)
• 阿达木单抗（RR 0.65，95%CI 0.59 ~ 0.72)
• 英夫利西单抗（RR 0.80，95%CI 0.72 ~ 0.88)

图2 不同DMARDs在RA患者中对痴呆症风险的影响

在本研究分析的csDMARDs当中，与未接受DMARDs或研究性治疗的患者相比，除柳氮磺吡啶外，csDMARDs在痴呆的发生率方面没有观察到显著差异（图2）。

• 总体（RR 0.84，95% CI 0.59-1.20)

  
  

• 甲氨蝶呤（RR 0.78，95% CI 0.54-1.12)

  
  

• 羟氯喹（RR 0.95，95% CI 0.63-1.44)

  
  

• 柳氮磺吡啶（RR 1.27，95% CI 1.06-1.50)

三、研究讨论

本研究首次评估了在类风湿性关节炎患者中与DMARDs治疗相关的痴呆风险。总体上，靶向DMARDs治疗降低痴呆风险约30%，但在csDMARDs使用者中没有观察到痴呆风险的降低。一方面，这可能有助于风湿病学家在临床实践中做出更个体化的医疗决定，另一方面，研究结果为痴呆症的预防和治疗提供了临床依据。

在许多器官或系统中，促炎细胞因子(例如，TNF 、IL- 6)大量产生可导致慢性炎症反应的过度活化，尤其是在大脑中。在痴呆患者的脑脊液中发现促炎因子水平升高，并且与疾病严重程度直接相关。

结合本研究结果，对于部分高危痴呆人群(例如老年RA患者)的一级预防而言，抗TNF策略也许值得在未来的临床试验中进一步探索。尽管抗TNF治疗后痴呆风险总体上有所下降，但不同种类TNFi之间存在显著差异，这提示我们除控制全身炎症外，对于TNF阻断相关的神经保护，可能还有其他机制的参与，这有待进一步探究。

此外，值得注意的是，本研究结果显示柳氮磺吡啶增加痴呆的风险，此结果需要谨慎解读，因为相关的研究报道很少，且此结果主要受到Chou等人的研究影响。

研究结论

本研究为bDMARDs对RA患者痴呆症的有益作用提供了证据，为RA患者选择DMARDs提供了临床参考，也可能为预防和治疗痴呆症提供重要见解。此外，有必要行进一步临床对照试验探究TNFi在神经保护方面的潜力。

参考文献：Xie W, Hou Y, Xiao S, et al. Association between disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis and risk of incident dementia: a systematic review with meta-analysis. RMD Open. 2024 Feb 27;10(1):e004016. doi: 10.1136/rmdopen-2023-004016. PMID: 38413170; PMCID: PMC10900342.

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