JCC: 生物和小分子治疗炎症性肠病患者发生严重感染的风险：一项全国范围的队列研究

Risk of serious infections in patients with inflammatory bowel disease treated with biologic and small molecule therapies: A nationwide cohort study

Journal of Crohn's and Colitis

DOI:10.1093/ecco-jcc/jjaf229[IF=8.7]

来源：IBD Daily

炎症性肠病 (IBD) 患者由于疾病本身和免疫抑制治疗的影响，其感染风险显著高于普通人。既往研究显示，成人IBD患者的总体感染风险约为普通人群的2.5倍，而儿童IBD患者需住院的严重感染风险更是高达8.5倍。在IBD治疗领域，除了传统药物，生物制剂和小分子药物等先进疗法已广泛应用，但其带来的额外感染风险仍需在真实世界临床实践中进行精确评估。本研究旨在利用瑞典全国数据，全面量化并比较不同先进疗法治疗IBD患者后发生严重感染的绝对与相对风险，既包括与普通人群的比较，也包括在不同疗法间的直接对比，并特别关注年龄和感染类型的差异，为临床决策和患者管理提供更精准的依据。

本研究是一项基于人群的队列研究，利用瑞典全国范围内强制性登记的前瞻性常规医疗数据，评估不同治疗方案IBD患者的严重感发病率，并与个体匹配的普通人群对照进行比较。此外，研究还通过倾向评分匹配分析，比较了接受不同先进疗法的IBD患者之间的严重感染风险。研究通过国家患者登记系统识别2007年至2022年间所有克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。将每位IBD患者按年龄、性别和居住地与最多10名无IBD的普通人群进行匹配。治疗类别包括：皮质类固醇、氨基水杨酸盐、免疫调节剂/甲氨蝶呤、以及先进疗法 (如抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23、抗IL-23、JAK抑制剂)。主要结局：随访期间首次发生的严重感染，定义为以感染为主要或促成诊断 (当IBD为主要诊断时) 的住院事件。次要结局：按类型划分的严重感染，如机会性感染、败血症、肺炎、胃肠道感染等。与普通人群比较时，按年龄组 (儿童<18岁，成人18-<60岁，老年人≥60岁) 和感染类型分层分析，计算发生率、风险比 (HR) 及需伤害数 (NNH)。不同疗法间的比较采用1:1无放回最近邻倾向评分匹配，以控制混杂因素。

1. 基线特征

本研究共纳入55,866名未使用过免疫调节剂和先进疗法的IBD患者，以及在不同时间接受过特定治疗的患者队列，包括20,392名使用免疫调节剂、15,973名使用抗TNF药物等。所有患者均与来自普通人群的987,366名对照者进行了个体匹配。与未使用过免疫调节剂和先进疗法的患者相比，接受这些治疗的患者在随访开始时的中位年龄普遍更低。不同治疗组患者既往接受的先进疗法数量存在差异：接受JAK抑制剂和利生奇珠单抗治疗的患者，其先前使用过的先进疗法中位数最高，其中超过一半的使用利生奇珠单抗患者和三分之一的JAK抑制剂患者曾接受过三种或以上的先进疗法。此外，利生奇珠单抗组患者在随访开始时的中位病程最长，达7.9年。

2. 与普通人群相比，IBD患者在治疗暴露期间发生严重感染的风险较高

与普通人群相比，所有IBD患者群体发生严重感染的风险均显著升高。未接受免疫调节或先进疗法的患者风险升高 (aHR 1.89)。而接受各类药物治疗的患者风险进一步大幅增加 (aHR 3.4-10.55)。其中，使用JAK抑制和抗IL-23药的患者风险最高，其NNH也最低 (分别为25、30和13)，表明这些疗法带来高疗效的同时，也伴随着较高的严重感染额外风险。这一风险模式在IBD不同亚型中保持一致。

表1 与匹配的一般人群比较者相比，不同治疗的IBD患者发生严重感染的暴露期数、事件数、粗发病率和风险比

3. 与按年龄和感染部位分层的一般人群比较者相比，IBD患者在不同治疗暴露下发生严重感染的风险

年龄是影响IBD治疗相关感染风险模式的关键因素，儿童表现出最高的相对风险，而老年人与儿童面临着同等量级的绝对风险增加。儿童IBD患者接受先进疗法 (尤其是联合治疗、维得利珠单抗和乌司奴单抗) 时，其相对于普通人群的严重感染风险比 (aHR 14.79) 远高于成年患者。老年患者虽相对风险增幅 (aHR 1.65) 相对温和，但其与儿童患者在绝对风险增加量上相似，表明这两个年龄段在接受治疗时面临的额外感染风险绝对值相当。

在开始免疫调节剂或先进疗法时同时使用皮质类固醇，会进一步增加严重感染的风险。机会性感染和胃肠道感染的相对风险最高 (aHR 2.13-11.47和3.78-14.97)。而从绝对风险增加来看，肺炎和胃肠道感染的额外发生风险最为突出。整体趋势显示，无论感染类型如何，未接受免疫调节/先进疗法的IBD患者风险已高于普通人群，而接受这些治疗的患者风险则大幅增加。

表2 与匹配的一般人群比较者相比，不同治疗的IBD患者的常见部位和严重感染类型的风险比

4.暴露于不同的先进疗法的IBD患者发生严重感染的风险

研究通过倾向评分匹配，比较了接受不同先进疗法的IBD患者之间的严重感染风险。在匹配了人口学特征、疾病病程、严重程度及合并用药等潜在混杂因素后，各类疗法间的严重感染风险未见显著差异。具体而言，维得利珠单抗、乌司奴单抗、托法替布及乌帕替尼分别与抗TNF药物相比，严重感染的发生率相似。乌司奴单抗与维得利珠单抗的直接比较也得出了相同结论。此外，按克罗恩病和溃疡性结肠炎进行亚组分析的结果与总体队列一致。综上，在充分控制混杂因素后，本研究所涉及的生物制剂与JAK抑制剂之间的严重感染风险大体相当。

这项基于瑞典全国人群的大型队列研究证实，IBD患者发生严重感染的风险显著高于普通人群。这种风险不仅存在于接受先进疗法的患者中，即使是未使用免疫调节剂或先进疗法的初治患者风险也已升高。分层分析显示，儿童IBD患者的相对风险最高，而老年患者的绝对风险增加量与儿童相似；在感染类型上，机会性感染和胃肠道感染的相对风险增幅最大，但肺炎的绝对风险增加最为显著；不同先进疗法 (包括抗TNF药物、维得利珠单抗、乌司奴单抗及JAK抑制剂) 之间的严重感染风险总体相似。该研究填补了关于不同年龄组、各类疗法感染风险的空白，为IBD治疗的个体化风险收益评估提供了重要依据。